药物分子设计.doc

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1、药物设计过程中成药性问题姓名：专业：有机化学学号：药物在生活中的使用有着悠久的历史，包括医用药物和农药两大方面。在很长一段时间里，药物分子的设计和合成有着一定的盲目性。然而随着分子生物学和药物化学的发展，药物设计进入了理性阶段，其中药物分子设计是目前新药发现的主要方向。早在20世纪20年代以前，就有人开始对天然有效成分的结构进行改造，期望得到药效相当或者药效更强的先导结构。在60年代初出现了构效关系的定量研究，药物设计开始由定性进入定量研究阶段，为定量药物设计奠定理论和实践基础。药物设计逐渐形成一门独立的分支学科。7

2、0年代以后药物设计开始综合运用药物化学、分子生物学、量子化学、统计数学基础理论和当代科学技术以及电子计算机等手段，开辟了药物设计新局面。总的来说，药物分子的合理设计是依据生物化学、酶学、分子生物学以及遗传学等生命科学的研究成果，针对这些基础研究中所揭示的包括酶、受体、离子通道及核酸等潜在的药物设计靶点，并参考其它类源性配体或天然产物的化学结构特征，设计出合理的药物分子。在药物设计的过程中有许多应注意的问题，例如：选择性、小分子与受体之间的结合力、成药性、合成的难易程度以及药物分子的吸收、传导、代谢等因素等问题。在这里

3、我就对成药性和合成的难易程度这两个方面进行讨论。所谓的成药性，是指药物除了药理活性以外的所有其他性质，即化合物具有能够进入临床I期进行试验的药代动力学和安全性的性质。成药性涵盖的内容非常广泛，大体归纳为四个方面，即物理化学性质、生物化学性质、药代动力学性质和产生不良反应和毒副作用的性质。这些性质是候选药物的化学结构在不同的介质或环境中的表现行为，它们之间具有内在的联系。成药性所包含的内容很广，在这里仅仅介绍药物的毒副作用和物理化学性质。一、药物毒副作用和成药性的关系成药性在新药创制中占有重要地位，其中首要的是安全性这

4、一用药前提。药物在体内代谢的后果之一是生成有反应活性的产物，其往往为亲电性物质，可与蛋白发生共价结合，对机体产生特质性不良反应，导致药物在临床研究后期终止开发甚至上市后被撤市或严格限用。药物的不良反应和安全性问题源于两个方面，一是由于药物的杂泛性，即与非靶标结合引发的副作用；二是由于药物在体内发生代谢作用，生成有反应活性的物质，引发毒性作用，这类毒性被称作特质性药物毒性。这种毒性作用就是毒副作用，毒副作用是药物与非靶标相互作用的结果，是伴随药效作用的负面表现，因而也是成药性的组成部分。从分子的整体结构看，分子的杂乱性

5、可与多种靶标结合，导致遗传信息的变化，引起致癌、致畸和致突变。一般是因为药物结构藏有一些产生毒副作用的基团，所以在药物分子设计的过程中一般要考虑到警戒结构。机体清除药物的重要途径是通过酶催化的生物转化，使药物极性提高，成为水溶性的代谢产物，以利于排出体外#药物的代谢作用可产生几种不同的后果：（1）代谢产物药理活性弱于原药或完全丧失，大部分药物多属于此；（2）代谢产物仍保持原药理活性，如吗啡发生葡糖醛酸苷化、阿托伐他汀发生苯环羟基化，以及艾瑞昔布甲基氧化为羧基所生成的产物；（3）将无活性的前药或生物前体代谢成活性药物，

6、如环磷酰胺和帕夫拉定生成有反应活性的物质，与组织器官的蛋白或核酸发生反应，产生毒性作用。警戒结构是指本身没有反应活性，通过酶催化可产生有反应活性而可能引起毒性风险的功能基或结构片段(如亲电基团或自由基)因而是在分子设计中应加以注意的结构。例如，硝基苯、环丙胺、甲酰胺基和芳丙酸基等等。儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂托卡朋(1)于1998年上市用于帕金森病的治疗，后因肝脏毒性于1999年撤市。其代谢机制为:托卡朋的硝基在体内还原代谢为氨基，生成化合物（2），后者继之发生双电子氧化成强亲电性O-亚胺-醌类代谢物（3），从而引

7、发肝脏毒性。托卡朋的类似药物物恩他卡朋（4），曾于1999年上市，其硝基虽亦可被还原为氨基生成代谢物（5），但后者结构中存在共轭的不饱和链，不能提供可被氧化的亚甲基，故难以生成O-亚胺-醌式结构。恩他卡朋可经葡糖醛酸苷化后排出体外，故无肝脏毒性，现仍应用于临床。托卡朋和恩他卡朋的体内代谢活化过程如下图所示。二、药物物理化学性质与成药性的关系物理化学性质主要包括以下几个方面的性质：相对分子质量、溶解性、脂溶性和极性表面积等。1、相对分子质量相对分子质量大的化合物，功能基团相对较多，同时增加了小分子与受体结合的机会和强度

8、。但是，相对分子质量较大的药物不利于过膜和吸收；也有可能带有容易被代谢的基团和毒性基团，不适宜作为先导物。通过分析统计，处在一期的药物的分子质量分布杂乱无章，而且相对分子质量较大的药物出现的频率较高，但是上市药物的分子量主要分布在200到500之间。所以说在设计药物分子的时候需要把相对分子质量当作一个非常重要的参数来考虑。2、水溶解性难溶物质与