药物分子设计上课讲义.ppt

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1、药物分子设计2、判断疗效所需的时间长，同时对毒性和安全性也要求长时间的试验观察。这样，要求新试制的化合物在活性、适应症、毒副作用等多方面的生物学性质优于已有的药物，须从相当大基数的候选化合物中严格地挑选，以尽可能地满足上述的要求，并尽量降低人力物力的耗费。为了提高这种成功的概率，采用理性的分子设计方法是非常必要的。例如长期慢性毒性和致癌、致畸、致突变等特殊毒理试验。Moleculardrugdesign药物分子设计由多学科相互穿插，交替进行药物设计学分子生物学结构生物学基因组生物信息学数学统计学药物化学有机药物

2、化学计算机科学计算化学分子药理学一般药理学研究与开发新药的化学过程：1、先导化合物的发现(1eaddiscovery)2、先导化合物的优化(leadoptimization)先导化合物(1eadcompound),或称原形物(prototype)：具有某种生物活性的结构，但未必是可实用的药物。先导化合物可以是天然生物活性物质，或已知活性的药物或化合物结构中，提取出决定生物活性的部分结构。一、先导化合物的产生1、天然生物活性物质——次级代谢产物其产生的原因尚不清楚，但比较普遍的认识是，次级代谢产物是生物体为保护自

3、己和繁衍物种而产生的防御性或引诱性的物质。例如植物产生萜类物质以模拟昆虫激素，吸引昆虫帮助授粉。高纬度生长的植物体中黄酮和异黄酮含量较高，是为了缓解紫外线照射的损伤。一些植物为保存自己不被食草动物吃掉，产生诸如强心苷和作用于中枢神经的生物碱，或引起呕吐、有不愉快味道等物质。Note：植物、动物、微生物和海洋生物产生次级代谢产物是自身生长和生存所需要，并非生来为了人类防治疾病的目的。次级代谢产物很可能因为作用的特异性不高，药代动力学性质不合理，或者毒副作用强而不能直接药用，但却是创制新药的良好先导物，只是需要改良

4、而已。紫杉醇从红豆杉属植物树皮中分离得到的紫杉醇(paclitaxel)具有强效抗肿瘤作用。其作用的靶点是促进微管蛋白的聚合，并使其稳定化，从而阻止了微管蛋白在有丝分裂过程中的功能。临床用于治疗卵巢癌、乳腺癌和恶性黑素瘤，效果显著。1963年：美国化学家Wani和Wall首次从美国西部大森林中的PacificYew树皮和木材中得到Paclitaxel粗提物。1971年：通过X-射线分析活性成分:一种四环二萜类化合物，取名taxolC47H53NO14,M=8531992年被FDA批准上市红豆杉(Taxus)高含

5、量紫杉醇的红豆杉适宜的生态环境：①寒冷地区：冬天-20℃左右，夏天20℃以下；②林中蔽阴散生，或阴坡上避免阳光直射；②富含有机质的酸性土壤，5＜pH＜7红豆杉中紫杉醇的提取①溶剂萃取：乙酸乙酯-丙酮（1;1)；②色谱技术分离；③膜分离；④离子交换树脂紫杉醇分子中含有6-8-6-4环系，含氧四元环对维持活性有重要作用，是个必需的药效团。缺点：在植物体内含量低，水溶性小，生物利用度差。结构修饰：13位侧链对于抗癌作用非常重要。Docetaxel(多西他赛)水溶性增加，活性强于紫杉醇，且无交叉耐药，已用于临床微管蛋白

6、稳定剂不只限于来自植物的紫杉醇，从微生物和海洋生物中分离的E1euherobin，Epothelones,Discodermolide等化合物的作用靶点也是促进微管蛋白聚合，并使其稳定化，抑制有丝分裂。E1euherobinE1euherobiasp.Eleutherobinisaditerpeneglycoside(二萜糖苷）initiallyisolatedfromthesoftcoralEleutherobiasp.fromWesternAustralia.EpothelonesSorangiumcell

7、ulosum纤维堆囊菌Discodermolide多羟基-δ-内酯类化合物。Discodermiadissoluta毒副作用骨髓抑制、过敏反应、神经毒性、心脏毒性及消化道症状等改进：疏水的内腔亲水的外壁1、环糊精包合2、水溶性高分子支载的紫杉醇前药聚乙二醇PEG衍生物聚甲基丙烯酸的共聚物聚谷氨酸聚天门冬氨酸的衍生物什么是组合化学？2、组合化学先导物的发现在很大程度上取决于化合物的合成和生物评价的速度，合成的数量越多，速度越快，发现的概率越大。新药创制的策略和方法发生了重大变革也反映了这种要求：更多地发现新靶点，

8、尽快地进行筛选，快速合成大量化合物等。分子生物学(molecularbiology)、高通量筛选(highthroughputscreening)和组合化学(combinatorialchemistry)以及它们的关联配合分子生物学和基因重组技术不仅能够发现和鉴别新的靶点，而且可制备大量纯净的酶或受体蛋白，用离体方法快速筛选和评价化合物活性，特别是用机器人和自动化方法在短时间内评价众多