氯吡格雷是二磷酸腺苷 (ADP) 受体抑制剂

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1、氯吡格雷是二磷酸腺苷(ADP)受体抑制剂，本身并无活性，需经过代谢转化为活性形式，才能发挥抗血小板作用。它在小肠的吸收受到编码P-糖蛋白的ABCB1基因的调控，进入肝脏后只有15％通过CYP系统代谢为活性产物，约85%经酯酶（主要受CES1基因调控）代谢转化为无活性的物质排出体外，酯酶不仅可以将吸收的氯吡格雷迅速水解为无活性的羧酸代谢物，也可将2-O-氯吡格雷和活性代谢物水解为羧酸代谢物。在经历CYP系统代谢时，氯吡格雷先由CYP1A2、CYP2B6和CYP2C19代谢转化为2-O-氯吡格雷，再经CYP2C19、CYP2C9、CYP3A4和CYP2B6催化生

2、成具有药物活性的硫醇衍生物。此衍生物能不可逆地拮抗血小板膜上的ADP受体P2Y12，使纤维蛋白原无法与其受体糖蛋白Ⅱb/Ⅲa结合，抑制血小板的活化和聚集。CYP2C19基因多态性对氯吡格雷抵抗的影响氯吡格雷在肝脏代谢过程中，CYP2C19酶（由CYP2C19基因编码）起重要作用。氯吡格雷在形成中间代谢产物及最终活性代谢产物的2步氧化过程中分别有45%和20%是由CYP2C19介导的。有研究指出，CYP2C19是氯吡格雷抵抗的独立预测因素。CYP2C19功能缺失等位基因的影响2006年，Hulot等在研究中首先提出CYP2C19基因多态性可能影响氯吡格雷的疗效

3、：携带CYP2C19*2功能缺失基因的人群服用氯吡格雷后体内氯吡格雷活性代谢产物的生成减少，伴有ADP诱导的血小板聚集抑制率的降低。Mega等的研究也表明，至少携带一个CYP2C19功能缺失等位基因的健康受试者其血浆氯吡格雷活性代谢产物浓度，比非携带者降低32.4%（P<0.001）。2012年有报道在综合检索了42016例心血管事件后，也概括得相同的结论。由于CYP2C19功能缺失基因使氯吡格雷对血小板聚集的抑制作用降低，易发生氯吡格雷抵抗，使得接受氯吡格雷治疗的患者发生ACS及严重不良心血管事件的风险升高。Simon等开展的研究和TRITON-TIMI3

4、8试验也均表明，携带CYP2C19功能缺失等位基因的患者其心血管事件的发生率比非携带者显著升高。Wallentin等的实验研究说明，携带CYP2C19功能缺失基因的患者接受氯吡格雷治疗30d的复合终点事件（包括心血管死亡，心肌梗死及卒中）发生率高于非携带患者（5.7%vs3.8%，P=0.028）。2013年Mao等通过一项基于23035受试患者的meta分析总结得出，CYP2C19基因多态性与使用氯吡格雷治疗的患者发生不良临床事件的风险显著相关。针对我国患者的临床研究也证实，携带CYP2C19功能缺失等位基因的患者更易发生高血小板反应，且发生氯吡格雷抵抗的

5、风险增加。Liu等和Qiu等对中国患者的研究都表明CYP2C19功能缺失等位基因的存在对氯吡格雷的治疗效果有显著影响，且更易引发心脑血管疾病。对于韩国、日本等亚洲国家患者的研究也得出了相同的结论。CYP2C19*2基因的影响CYP2C19*2为CYP2C19基因的主要突变体，是氯吡格雷形成活性代谢产物并产生抗血小板作用的决定因素。Trenk等和Kreutz等在研究中发现，CYP2C19*2等位基因携带者体内对氯吡格雷的代谢活性较非携带者降低，具有更高的血小板活性。Giusti等和Shuldiner等研究显示，接受抗血小板治疗的CYP2C19*2突变者对血小板

6、抑制水平降低，更易发生心血管缺血事件甚至死亡。Singh等的研究也指出，CYP2C19*2基因多态性与增加心血管不良事件发生风险显著相关。然而，有研究表明，CYP2C19*2基因多态性，虽然影响氯吡格雷的抗血小板反应，但并不影响ACS的临床治疗结果。中国患者的CYP2C19*2基因与血小板聚集率同样密切相关（P=0.001）。李海蓬和陈菲在中国患者中进行的实验表明，CYP2C19*2基因多态性与氯吡格雷抵抗存在相关性，是氯吡格雷抵抗的独立危险因素。孙文竹和彭利等的研究表明，携带CYP2C19*2基因的病人服用氯吡格雷进行抗血小板治疗后，更易发生心脑血管缺血事

7、件。CYP2C19*3和CYP2C19*17基因的影响2009年，Lee等对韩国冠心病患者进行的研究发现，CYP2C19*3基因是氯吡格雷抵抗发生的独立预测因素。有研究表明，氯吡格雷在体内的活性还受到CYP2C19*17等位基因的遗传调控；携带CYP2C19*17的患者使用氯吡格雷后，可提高其在体内对血小板聚集的抑制率，且不易发生氯吡格雷抵抗，但出血风险增加。Sibbing等在1524名PCI术后患者中进行的实验研究发现，经氯吡格雷治疗后，携带CYP2C19*17基因的患者血小板活性被显著抑制，其中CYP2C19*17等位基因杂合子和纯合子携带者的出血风险分

8、别是未携带者的1.85倍和3.41倍。Tiroch等