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1、PPARY研究新进展过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisomeproliferator~activatedreceptor,PPAR)是调节目标基因表达的核内受体转录因子超家族成员［1］,1990年Issemann等［2］首先发现了这种能被一类脂肪酸样化合物过氧化物酶体增殖剂(peroxisomeproliferators,PP)激活，而被命名为PP激活受体(peroxisomeproliferatoractivatedreceptor,PPAR)o根据结构的不同，PPAR可分为a、B(或6)和Y三种类型，其中PP
2、ARy主要表达于脂肪组织及免疫系统，与脂肪细胞分化、机体免疫及胰岛素抵抗关系密切，是胰岛素增敏剂靡呼烷二酮类药物(troglitazone,TZDs)作用的靶分子，成为近年来研究热点。1.PPARy的结构及特征PPARy基因位于3号染色体短臂上［3］,含有9个外显子。由于基因转录时所用的启动子和接拼方式的不同，PPARy可以分为Yl>y2和y3三种亚型，其中丫3和yl编码的蛋白质相同［4,5］oPPARy2编码的蛋白质由505个氨基酸组成，比PPARy1在氨基端多30个氨基酸。进一步研究发现［6］,PPARYImRNA是
3、由8个外显子编码，而PPARY2mRNA由7个外显子编码，编码的氨基酸数量虽有不同，但两者PPARy的结构域、DNA结合域及配体结合域等完全相同，作用基本相同。研究发现，不同种属间PPARYcDNA具有高度同源性,如人与小鼠的PPARy1的一致性达91%[7]。在啮齿类动物中，PPARy主要在脂肪组织中表达，而在人体，除脂肪组织外，在巨噬细胞以及其他脂肪贮存细胞，如肝、肾、肺及直肠中均有表达，并且人肝组织比鼠肝表达更为丰富，而肌肉组织基本不表达。PPARY1是PPARy的主要形式，表达范围相对广泛，PPARY2表达范围较
4、窄，主要在脂肪组织中表达，PPARy3仅表达于巨噬细胞和大肠中[&9]01.PPARy的配基和功能PPARy的配基(又称激动剂)有两种，生理性配基和药理性配基。生理性配基有15-脱氧前列腺素J2(15d-PGJ2)及其代谢产物和不饱和脂肪酸等,药理性配基有胰岛素增敏剂嗓呼烷酮类化合物(TZDs),它是PPARy的高效配基。随着研究的不断深入，越来越多的配基不断被发现，Lehmann等报道卿味美辛等非笛体类抗炎药也能与PPARY结合并使之活化[10],此外胰岛素可活化PPARY,大鼠脂肪细胞经胰岛素处理30niin后，能使
5、其磷酸化水平增加3倍，显示PPARy活性升高[ll]o配基与PPARy结合后，可激活PPARy并调节目标基因的转录活性。PPARy的N端功能区含有一个能被有丝分裂原激活的蛋白激酶磷酸化位点，若该区域突变或在磷蛋白磷酸酶共同作用下则不能产生磷酸化而使其活化[12]o配体与PPARY结合并使之激活后，与视黄醛X受体a(retinoidXreceptora,RXRa)形成异二聚体，再结合于特异性DNA序列而使靶基因活化，此序列称为PPAR特异性反应元件(peroxisomeproliferatorresponsiveeleme
6、nt,,PPRE)[13,14]0PPARy还能影响NFkB、信号转录子、激活蛋白-1介导的信号通路，通过抑制这些途径的激活达到抑制靶基因启动子激活和转录的目的。含有PPRE结构的基因包括已酰辅酶A合成酶、脂蛋白脂肪酶(LPL)、胰岛素受体底物-2(IRS-2)、瘦素以及肿瘤坏死因子-a(TNF-a)等[15]。PPARY通过调节相关基因的表达，在脂肪形成、糖脂代谢，以及在免疫系统中发挥重要作用，并与多种疾病如糖尿病、肥胖、高血压、癌症等的发生、发展有关。尤其是PPARy是脂肪细胞分化过程中的关键因子，近年来备受关注。1
7、.PPARy和成脂细胞的分化PPAR的三种亚型参与脂肪细胞分化作用的时相及程度各有不同，通过转染具有分化成脂肪细胞潜能的多种细胞系进行评价，PPARY的成脂作用最强[16]oPPARY具有脂肪组织特异性，能被脂肪酸及外源性过氧化物酶体增殖剂激活,而调控某些参与脂质代谢的酶的表达。PPARy在许多脂肪细胞基因转录激活前被诱导，对细胞分化有重要作用[17]。胰岛素、糖皮质激素以及胞内CAMP的诱导剂可使前脂肪细胞分化成脂肪细胞，而表皮生长因子(EGF)、转化生长因子可抑制原代培养及前脂肪细胞系的分化同时有丝分裂原活化的蛋白激
8、酶可以使PPARy磷酸化，抑制了配体的转录活化功能，提示PPARy的转录活化作用可受到参与脂肪细胞分化过程中细胞因子的信号传导途径的调节[12]。在体外研究中，胚胎干细胞诱导分化为脂肪细胞依赖于PPARy的参与，通过对PPARy阳性嵌合体小鼠和野生型小鼠研究证明,PPARy为皮脂腺细胞的分化所必需。在PPARy的三种
