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1、本科毕业论文（设计）外文翻译学院专业药学姓名学号指导老师职称合作老师职称外文题目（原文）De-regulatedFGFreceptorsastherapeutictargetsincancer译文:下调控FGF受体作为肿瘤治疗的靶点VictoriaKnights,SimonJ.Cook英国剑桥CB223ATBabraham研究学院Babraham学会分子信号研究室摘要：成纤维细胞生长因子（FGFs）,通过他们（FGFRs）同源受体在发展和管理FGF/FGFR的信号屮发挥的重要作用，这种作用与许多发育症状有关
2、。此外，还有抑制FGF/FGFR的信号作为一种治疗癌症的方法。FGF/FGFR的信号在肿瘤血管生成起重要作用，但在过去数年的研究发现越来越多的证据表明，FGFRs在推动某些癌症的癌基因并且维持肿瘤细胞的恶性性质偶一定作用。这些对FGFRs的关注，使其作为癌症治疗的干预靶向越来越有吸引力。在这篇文章中，我们冋顾FGFR的信号并描述癌症基因组学的最新进展和癌症细胞生物学的最新进展表明肿瘤的具体类型取决于或决定于D相关的FGFR。我们述描述了目前的治疗策略就业范围或拮抗去调节FGFRs的发展包括抗体和小分子酪氨酸
3、激酶抑制剂。关键词：肿瘤FGF受体激酶抑制剂信号转导疗法1前言迄今为止，22种结构相关信号配体已经被列为哺乳动物为成纤维细胞生长因子（FGFs）o这些因子共用一个由120种氨基酸排成12条反向平行的不同的氨基和竣基末端的卩■链的同源核区域。FGFs能够引起胚胎发育过程屮以及在成人的有机体的许多细胞和生理反应，包扌舌细胞增殖，分化和血管生成。FGF1・FGF10和FGF16-FGF23通过结合一组五种结构相关受体的酪氨酸激酶(RTKs)和指定生长因子受体(FGFR1-5)调停这些治疗效果。(Beenken&M
4、ohammadi,2009)。虽然FGF11-FGF14在结构上与其他FGF分子相关，他们并不结合FGFRs,而是与电压门控钠通道相作用(Olsenetal,.2003)。像其他受体酪氨酸激酶一样，FGFR1-4是一种在细胞外域的单通道跨膜域和一个竣基端胞浆区的酶(图1)。胞外部分包含三个免疫球蛋口样(Ig)折叠，免疫球蛋口IIIIII拥有8个连续酸性残端在免疫球蛋白III中(酸性盒)。同时免疫球蛋白IIIII区域是必要的配体结合部分(Plotnikovetal.,1999),该受体的氨基末端部分包括免疫球
5、蛋白I和酸性框被认为具有门动抑制功能(Olsenetal,.2004)。细胞内区域包含一个近膜区(JM),分裂激晦结构域中包含了经典酪氨酸激酶域和一个竣基末端(EswamkumaretaL,2005)。像FGFR1-4,FGFR5包含胞外配体结合域和一个跨膜域，但缺少一个细胞内的激酶结构域。这种受体的功能口前还不清楚，但因为它是在胞浆膜表达，有可能与其他FGFR的蛋白质共同组成异二聚休并影响信号的传递(Sleemanetal.,2001)。除了许多的FGFR基因，进一步实现多元化通过FGFR1-3的剪接。过
6、多的剪接变界体出现是可能的，产生该受体是过早截断和分泌，免疫球蛋白缺乏的领域或使用不同的编码竣基末端的结果(Powersetal.,2000)o特别重要的是在免疫球蛋白III的第二部分差别应用外显子8或9(图1),结果是表达IIIB或IIIC部受体的亚型。这些异构体具有不同的配体亲和力和特定的组织表达方式，故这样的Illb亚型主要表现在上皮细胞系，同时IIIC部亚型主要表达在间叶组织(Ornitz&Itoh,2001)。生物学的一个重要方面是生长因了和与肝素或硫酸葡糖氨基聚糖肝素(HSGAGs)在细胞外基质
7、的炬阵屮的相互作用，HSGAG约束力的旨在从蛋白酶介导中保护FGFs的降解并生成一个由空间表达的HSGAG模式控制的生长因子储存库(Hackeretal.,2005)。此外，FGFR的激活受到通过IgH直接结合HSGAGs的区域的调控，激活后能提高生长因子的量及FGFR的亲和力和半寿命(Omitz&Itoh,2001;Beenken&Mohammadi,2009)。3治疗策略由于FGFR抑制剂在休外和体内肿瘤多种类型中可减少增殖并诱导细胞死亡，FGFR抑制剂或FGFR依赖的卜'游信号通路可能是临床有用的抗癌
8、药物。由于去调节的FGFR肿瘤细胞经常'表现出过度激活的RAF-MEK1/2-ERK1/2和PI3K-PKB信号,这可能在针对这些途径的疗法使有优点。例如，正常人上皮细胞表达的FGFR1授予生长因子依赖细胞的增殖和细胞存活，可被ERK1/2通路抑制剂阻断(Tomlinsonetal.,2009)o因此那时,高ERK1/2活性的肿瘤细胞造成FGFR1的去调节可能演变为某种程度的ERK1/2信号成瘾和由此产生的ERK
