视网膜缺血再灌注损伤药物治疗进展

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1、视网膜缺血再灌注损伤药物治疗进展【关键词】视网膜；缺血再灌注；进展缺血的组织器官在恢复血液灌注后，部分组织器官的原有功能并没得到改善，并且结构破坏的更加严重，甚至出现不可逆的损伤，称为缺血再灌注损伤［1］。对于缺血再灌注损伤造成的心脏和大脑的研究开展的较早，取得了一定的成就。视网膜作为大脑的延伸部分，结构精细复杂，新陈代谢旺盛，对缺血更敏感。缺血再灌注后可以引发多种眼科疾病,引起了眼科医生的广泛关注［2］。本文参考国内外文献，将目前视网膜缺血再灌注(retinalischemiareperfusion,RIR)损伤的药

2、物治疗情况做一综述，并期待对临床工作提供有益的参考。1拮抗氧自由基及氧化应激自由基作为一个靶点，触发后可以引起一系列的链式反应，通过不同通路对细胞自身及视网膜组织带来严重损害［3］。蛋白质、DNA及脂质都可与自由基一起发生氧化反应，带来细胞结构和功能的破坏。自由基主要损害细胞膜的完整性，造成细胞膜屏障功能的丧失［4］。同时也可以改变NA+-K+-ATP泵的功能和部分细胞膜酶的活性。线粒体膜受到损害后［5］,ATP无法进入氧化磷酸化从而引起细胞能量供应障碍。在细胞结构上引起严重损害。线粒体中的多聚核糖核蛋白脱落［6］,蛋

3、白质合成受到抑制。溶酶体膜受损后，释放出多种组织水解酶，进行自身溶解，严重者以致引起细胞破裂凋亡。DNA与自由基发生氧化反应后可直接导致细胞死亡或凋亡［7］。通过各种手段阻止氧自由基与氧化应激反应的发生发展，成为治疗RIR损伤的一个重要途径。目前研究已经明确，雌激素在体内通过结构活性转化来对抗氧化作用［8］。谷胱甘肽过氧化物酶(glutathioneperoxidase,GPx)、超氧化物歧化酶、谷氨酰半胱氨酸连接酶(glutamate-cysteineligase,GCLc)、二氧化牢孟歧化酶、过氧化氢酶(catal

4、ase,CAT)都能有效的抑制RIR引发的氧化应激反应［9］。随着中医药技术的全面普及，国内外学者对中药进一步提取。现在，如葛根、丹参、姜黄、牛磺酸、补阳还五汤、拳参和生姜等提取物、B-七叶皂昔钠、天麻等［10］通过实验证实具有改善视网膜厚度，稳定视网膜神经节细胞的作用可以不同程度改善和抑制缺血再灌注后的氧化损伤。2拮抗一氧化氮的作用RIR的时候，视网膜内核层的无长途细胞激活一氧化氮合酶(nitricoxidesynthase,NOS)［11］。NOS分为三种不同的亚型内皮细胞型(eNOS)、神经型(nNOS)、诱导型

5、(iNOS)o其中以eNOS表达较多。分子氧与受到eNOS催化L-精氨酸反应生成高浓度的N0,—氧化氮与氧气反应生成过氧亚硝酸离子(0N00-)o0N00-化学性质很活跃，质子化生成过氧亚硝酸(ONOOH)然后分解产生0H和N0［12］o精氨酸可以抑制一氧化氮合酶的活性，抑制NO的产生［13］o氨基肌作为一氧化氮合酶的高选择性抑制剂，通过抑制iNOS的合成阻断化学反应的进行，更加高效的阻止NO生成［14］o它延缓了由于缺血导致的视网膜变性损伤，效果较精氨酸强7倍。没食子酸作用于NOS产生环节，对视网膜神经节细胞产生保护

6、作用。磺胺异恶呢作为内皮素受体的抑制剂，可以减少nNOS的生成，使视网膜电流图的a波b波恢复［15］。3抑制钙离子超载钙离子超载在RIR损伤中有着重要的作用，并作为一种共同的损伤途径广泛地参与其他破坏机制［16］o视网膜缺血时，过量的钙离子激活NMDA受体通道，造成电压门控性钙离子通道开放Na+-Ca2+交换异常进行等途径，继而引发细胞内的钙离子游离出储存库向胞浆内释放［17］。线粒体的功能障碍，无法生成足够的ATP进行细胞生理活动钙泵功能首先受到影响无法正常运行［18］o游离的钙离子无法及时的排出和再摄取，导致细胞内

7、游离的钙离子增加、引起细胞内钙离子级联反应。一系列的酶异常激活、大量自由基产生、血小板聚集、细胞膜降解。严重时可导致细胞的变性坏死或激活细胞的凋亡进程。在动物缺血再灌注模型中，NS-7作为Na+-Ca2+通道阻滞剂可以阻滞b波振幅，保护神经［19］。雌激素通过改变静息电位，抑制细胞外钙离子的流入和自身细胞内储存钙的释放，减轻钙超载引发的迟发型神经元细胞坏死。另外各种钙通道阻滞剂如美托洛尔和钙蛋白酶抑制剂等都可以减少细胞内钙离子的升髙，拮抗NMDAhang的视网膜毒性，减轻RIR的钙离子超载引起的损害［20］o4干预白细

8、胞作用及炎症反应再灌注损伤时，各种炎症细胞因子最早出现［21］,并逐渐增多引起白细胞聚集，白细胞在各种细胞因子的趋化作用下大量进入了视网膜组织。白细胞在聚集过程中自身也产生大量的炎症介质，正反馈的造成微循环中的白细胞数量剧增［22］o缺血再灌注的早期，白细胞粘附于内皮细胞处，形成无复流现象，阻碍了有效的微循环［23］o产生的各种氧