季碳中心指导的复杂萜烯合成

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1、季碳中心指导的复杂砧烯合成Nature：从“搅局者”到“带路党”，季碳中心指导的复杂祜烯合成原创：峰千朵X—MOL资讯目录目录11.介绍12.季碳中心在合成中的特殊作用23.实践34・小结41•介绍季碳中心普遍存在于天然产物(如祈烯类)和药物分子中，对于天然产物的生理活性或药物的代谢稳定性具有重要影响。祜烯类天然产物具有独特的多环稠合结构，部分分子虽然不具备丰富的反应活性官能团(如按基、烯基、疑基等)，但基于多环骨架的结构刚性，其具有良好的生物活性。更有趣的是，有时具有相同骨架的同类祜烯，仅仅因为其官能团不同而发挥截然不同的牛理作用。例如，c

2、onidiogenone(9)在圆弧青霉菌(Penicilliumcyclopium)发酵过程中孑包子产生具有关键作用；conidiogenoneB则能杀灭甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)；而conidiogenoneC却拥有纳摩尔级的细胞毒活性。如果能通过一种通用的策略完成这类分子的多样性合成，将有利于促进药物的发现。然而对于合成化学家來说，季碳中心在合成中十分具有挑战性。这类祜烯由于缺乏可用的官能团，在合成时更是难上加难，因此往往需要预先修饰官能团，由此导致合成步骤不够经济。2iaxd™Sacutu

3、mne6dppeneno<8wathoeneeneOoocoogonone[noucwoon^og^rwos]SaiactaacHnRiS7p

4、团靠近而成环。比如，涂永强教授发展的半频哪醇重排构筑季碳化合物13就是利用邻位苯硫基的Thorpe-Ingold效应实现的(Angew.Chem.Int.Ed.,2016,55,4456)；而14的a■选择性去质子化和16的a■选择性重氮化则是利用季碳屮心的位阻效应来实现位置选择性(上Am.Chem.Soc.,2017,139,5007)。图2.季碳中心驱动的反应。图片来源：Nature2.季碳中心在合成中的特殊作用基于季碳中心在合成中的特殊作用，近日美国芝加哥大学的ScottA.Snyder教授课题组发展了一种利用季碳中心高效合成祜烯类化合

5、物的方法，他们充分利用分子中的每一个季碳中心以指导其他季碳中心的构建，无需引入过多的官能团,由此简化分子的合成过程，并通过这一策略完成了conidiogenone家族化合物的高效模块化合成。相关工作发表在Nature上，共同第一作者为Snyder组博士生PengfeiHu和HyungMinChi博士。Conidiogenones家族化合物拥有共同的稠合四环骨架，其中包括四个季碳中心。经过大量的逆合成分析，他们认为蓝色标注的季碳是关键，可以通过它来引导其他三个季碳(黑色)的形成。他们从起始原料酮18出发，利用季碳的位阻效应选择性地氧化为a,B■

6、不饱和烯酮19,后者利用Thorpe-Ingold效应促进环化构筑20中的第二个季碳。再次利用20中季碳的位阻效应选择性地烷基化后进行分子内Heck反应可产生第三个季碳，作者分析体系屮可能存在两种Pd(II)屮间体22和23之间的平衡，两者均无法进行消除，由此可被氧亲核试剂捕获得到24,这种通过Pd(0)/Pd(II)催化循环，从非活化C(sp3)-Pd(II)中间体出发形成C-O键的方法尚无报道先例；随后通过NHK反应组装侧链25后，利用Thorpe-Ingold效应进行还原性的分子内Heck反应就完成第四个季碳中心的构筑，调整27分子骨架

7、的氧化态可完成conidiogenones的全合成。■・fMOngQC■■sUmoquontQCQ・terr^oraryQCQT[QC]图3.季碳中心指导的conidiogenones合成分析。图片来源：Nature2.实践实践是检验理论正确与否的唯一标准。作者从酮18开始，区域选择性烯醇化后用IBX氧化形成烯酮19；19在Baran还原偶联的条件下(Fe(acac)3+PhSiH3)得到双环酮20；20烷基化后转化为三氟甲磺酸烯醇酯21,再在Pd(OAc)2催化下环化后被nBu4NOAc捕获，再水解得醇31,值得一提的是，这也是首次实现Pd

8、催化C-C/C(sp3)-0键形成的串联反应；31Dess-Martin氧化成醛32后在手性噁醴咻磺酰胺配体的参与下发生NHK反应，原位TMS保护基修饰可得到35；