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1、维纳卡兰的合成研究进展姓名：余磊学号：2012650803班级：2012级制药工程一班指导老师：潘浪胜维纳卡兰的合成研究进展摘要：传统的抗心律失常药物疗效较好,但具有致心律失常、器官毒性等副作用•新上市的维纳卡兰是一种新型抗心律失常药物，为选择性心房钠/钾离子通道阻滞剂，研究表明在新近发作的心房颤动急性转复方面的疗效优于胺碘酮，且临床应用前景较好，对其合成路线进行综述.关键词：维纳卡兰合成研究进展Abstract:Thetraditionalantiarrhythmicdrugisveryefficient,butwitharrhythmogenic,organtoxicitya
2、ndothersideeffects・Vernakalantisanewantiarrhythmicdrugofmixedvoltage-andfrequency-dependentNa+andairia-preferredK+channelblockers・Recentclinicalstudiesshowthatvernakalantunderdevelopmentfortheacuteconversionofatrialfibrillationtosinusrhythmisbetterthanamiodarone,soitcanbeexpectedtohaveagoodpr
3、ospectforclinicalapplication.Inthisreview,repre-sentativesyntheticroutesemployingchemicalorbiologicalresolutionandcatalyticasymmetricreactionsarebrieflysumma-rized・Keywords:vernakalantsynthesisprogress一、维纳卡兰简介维纳卡兰(Vcrnakalant,1)化学名为(R)-1-[(1R,2R)-2-(3,4-二甲氧苯基乙氧基)环己基]毗咯烷-3-醇,代号为RSD1235,商品名为Kyn
4、apid/Brinavesso维纳卡兰是一种正在研究中的将急性房颤快速转复的新药。其作用机制是在心房颤动发作期选择性地阻滞心房的钠和钾(Ikur)离子通道。该药是市场上第一个靶点为心房选择性的房颤治疗药物，通过延长心房不应期，阻滞速率依赖性的离了通道，延长心房传导，而对心室复极没有显著影响•因而室性心律失常的副作用低・2010年9月，维纳卡兰的静脉注射剂已获准在欧盟、冰岛和挪威等地上市，因半衰期短(3〜5h),长效速释制剂还处于临床研究阶段.木甜具有良好的抗心律失常作用及安全性，因而合成研究成为人们追逐热点.二、维纳卡兰的合成研究从维纳卡兰的化学结构上分析，维纳卡兰含冇3■轻基毗
5、咯环、环己烷环及3,4■二甲氧基苯乙氧基侧链，具有3个手性中心，由于口然界中存在大量的手性源化合物，具有很高的光学纯度'若用作起始原料，则可较好地解决手性光学纯度问题或者能诱导新形成的手性中心•因而川匕咯环上疑基的手性口J曲手性源(R)・3■轻基毗咯烷引入，其合成的难点是环己烷上二个手性碳的光学纯度。按手性中心构建方法的不同，可以归纳分为：化学拆分法、生物拆分法和不对称催化法.OMeOMeRRR2Scheme12.1化学拆分法1853年，路易•巴斯徳引入化学拆分法，以辛可尼J*[(+)-cinchotoxine]为拆分剂，成功将外消旋酒石酸拆分成一对对映异构体，经过数年的发展,经
6、典的化学拆分法是目前合成手性药物的一条有效途径.2004年,Cardiome公司研发小组首次报道了以(R)・3■轻基毗咯为起始原料，经手性液相分离等8步反应合成了维纳卡兰的路线.首先对(R)・3■轻基毗咯烷⑶进行选择性保护和脱保护得(R)・3■茉氧基毗咯烷⑷；再以水为溶剂，与环氧环己烷(5)发生反式加成开环反应，得到近似1:1的混旋体2・[(R)・3■(节氧基)毗咯烷基]环己醇(2);2的疑基经活化试剂甲磺酰氯活化后,接着以DME为溶剂，与3,4--T氧基苯乙醇⑹的钠盐形式在回流下进行对接，反应68h后得醯化产物(7),最后经手性制备液相的分离，继而节基经锂碳催化加氢脱除，得目标
7、产物维纳卡兰1和异构体ro维纳卡兰的光学纯度为98.5%,总收率为15%(Scheme2).通过手性制备液相分离在工艺的最后一步解决了产品的手性问题，而异构体U不能有效的冋收利用，该工艺路线成本较高.3(1)Boc2O,THF,95%(2)BnBr,NaH,>98%⑶TFA.r.t.,60%-80%4OBnOBn(1:1mixtureoftransdiastereomers)OH(1)MsCLTEA,DCM(2)thensodiumalkoxideof6,DME,reflux,6
