氢化可的松的合成研究进展

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1、氢化可的松的合成研究进展作者：贾春燕陈建新尹秋响王静康【摘要】氢化可的松是哺乳动物主要的肾上腺皮质激素类药物和重要的甾体药物合成的中间体。本文简要综述了其全化学合成、半合成法及全生物合成方法、路径的国内、外现状及相关进展情况，并对其发展方向进行了评述和展望。【关键词】氢化可的松；甾体药物；化学合成；半合成法；生物合成ABSTRACTHydrocortisoneisthemajorglucocorticoidandanimportantintermediateinsteroiddrugsynthesis.Themainsyntheticapproachesandprogres

2、sesincludingtotalchemicalsynthesis,semi-synthesisandanufactureindomesticandothercountriesicalsynthesis;Semi-synthesis;biosynthesis氢化可的松(hydrocortisone，HC)的化学名称为11β，17α，21-三羟基孕甾-4-烯-3，20-二酮，属肾上腺皮质激素类药，是激素类药物中产量最大的品种，其结构式如图1所示。目前中国、英、美、日、法等国及欧洲药典均有收载。5体HC是哺乳动物肾上腺皮质分泌的主要糖皮质激素，其药理作用是通过弥散作用于靶细胞

3、，与其受体相结合，形成类固醇-受体复合物，激活的类固醇-受体复合物作为基因转录的激活因子，以二聚体的形式与DNA上的特异性顺序链结合，调控基因转录，增加mRNA的生成，并以此为模板合成相应的图1氢化可的松结构示意图蛋白，这些蛋白在靶标细胞内实现类固醇激素的生理和药理效应;HC能影响糖代谢，具有抗炎、抗病毒、抗休克和抗过敏等作用。主要用于肾上腺皮质功能减退症的替代治疗及先天性肾上腺皮质功能增生症的治疗，也可用于类风湿性关节炎、风湿性发热、痛风、支气管哮喘、过敏性疾病，并可用于严重感染和抗休克治疗等［1～4］。HC也是制备其他几种重要甾体药物的原料药。1948年，美国风湿病专家

4、Hench在风湿病关节炎的治疗中发现可的松在体内转化HC才具有疗效。因发现可的松和HC的药理作用，Hench、REichstEIn和Kendal一起获得了1950年的诺贝尔奖，并从此掀起了开发皮质激素的高潮。azumder［23］成功地采用两种不同的固定化微生物，连续转化RS得到了去氢HC；②两种微生物分别培养后混合转化，Shull用培养好的草分枝杆菌(Mycobacceriumphlei)菌液稀释新月弯孢霉混合，经一步转化使RS变成去氢HC；③两种微生物混合培养与转化也能使整个工艺简化［24］。另外药物合成需要与反应器设计、分离纯化、过程强化等化学工程技术更加紧密地合作才

5、能取得更大的效果。2.3减少副产物产生的方法减少副产物的生成也是提高HC转化率的重要方面。HC黑根霉和犁头霉半合成工艺中最大的副产物是表氢化可的松，即C11α-羟基化合物。它是没有生理活性的副产物。对合成甾体糖皮质激素来说，由于11β-OH是抗炎药物必须的基团，最重要的微生物转化是羟化反应。Hayano将C-11-α和C-12-α位的氢用3H所取代的孕甾-3，20-二酮作为底物，用黑根霉进行羟化来进行研究，说明甾体的酶促羟化反应是羟基位置上的氢被直接取代，即羟基取代的立体构型是由氢原子原来所占的空间位置决定的。11-β-羟化其上羟基的立体位置是竖直的，由于10，13角甲基的

6、存在，11-β-竖键羟基的立体阻碍比11-α-横键羟基位阻为大，造成11-β-羟化比11-α-羟化收率低，且副产物较多。表氢可的松可转化为可的松或其它甾体，如氟氢可的松等加以利用，以减少原料的浪费。王敏等［25］通过采用细胞通透剂二甲基亚砜和丙二醇来提高HC转化的立体选择性，其中二甲基亚砜能使β/α值提高5%，丙二醇能使β/α值提高9%。他们在开展犁头霉对RSA的羟基化研究中，选择洗涤菌丝悬浮在柠檬酸缓冲液中有利于C11β-羟基化，指出无论是犁头霉或新月弯孢霉在C11β-羟基化反应中，洗涤菌丝可提高羟化酶的专一性，减少异构体副产物的形成［26］。波兰学者Sedlaczek等

7、在新月弯孢霉对RS的C11β-羟基化过程消除副产物方面取得了引人注目的进展［27］。通过理性了解真菌的系统生物学知识，借助传统的诱变选育技术，对新月弯孢霉菌丝细胞的原生质体(有完整核型)用化学诱变剂NTG处理，分离选育出对甾体RS的C11β-羟基化稳定型的突变株，可显著降低副产物量的65%，获得产率较亲株高28.5%。Modilnisky等在开展蓝色犁头霉(TieghemeUaorchidis)对RSA生物转化生产HC的实验研究中，将培养基中的葡萄糖用蔗糖或淀粉替代，结果并没有造成C11α-和C11β-羟化甾体产物