伏立康唑合成路线图解

《伏立康唑合成路线图解》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在行业资料-天天文库。

1、万方数据中国医药工业杂志ChineseJoumalofPh如嘁IceuticaIs2005，36(10)·'’'_’_''’'，’’'，’_'’''▲‘i药物合成路线图解i’f‘‘<‘‘‘‘‘‘‘‘‘‘‘‘‘‘r伏立康唑合成路线图解GrapllicalSyntheticRoutesofVoriconaz01e王思袭，贺宝元，周伟澄(上海医药工业研究院，上海200437)WANGSi一)(i，趣Bao—Yuan，ZHOUWei—Cheng豳^n，lg

2、Il乜f觑sfif“f已D，尸^口，饥dcP“ffc日Z觑d“sf，)，，S^a，lg^口f2D0

3、437夕中图分类号：R972+．6文献标识码：A文章编号：1001．8255(2005)10—0653—03伏立康唑(voriconazole，1)，化学名为(2尺，3S)．2一(2，4一二氟苯基)．3一(5一氟嘧啶一4一基)一1．(1日-1，2，4．三唑．1一基)一2一丁醇，是由美国Pfizer公司研发的广谱抗真菌药，2002年8月首次在美国上市，商品名vfend。本品可用于治疗侵袭性曲霉病，以及由耐氟康唑的念珠菌、足放线菌属(＆P咖印D一“，，lsp．)、镰刀菌属(n砌rf姗2Sp．)和新型隐球菌(C仰幻cDcc“snep加溯口，ls)等引起

4、的严重真菌感染[1】。1可由(2尺，3S)／(2S，3R)．1l混合物经恹)一10一樟脑磺酸拆分得到。11的合成主要有以下4种(图1)。A法：0c一氟代丙酰乙酸乙酯(5)在甲醇钠作用下与甲脒乙酸盐环合得到4一羟基．5一氟一6一乙基嘧啶(6)，用PoCl3氯代得到7[2]，再由NBS进行0【一溴代得到8，8与锌粉作用形成的有机锌试剂与9缩合得10[含两对非对映异构体(2足3S)，(2S，3尺)／(2尺，3R)，(2．5I，3S)，比例为9：1]，经Pd／C催化氢化脱氯后重结晶得到11[3]。化合物7也可不经溴代，直接于低温在二异丙基胺锂(LDA)作

5、用下与9缩合得到10[非对映异构体比例约为1．1：1][引，柱色谱分离得到(2足3S)，(2S，3月)一10后经Pd／C催化氢化脱氯得到11[3J。原料5可由Ⅸ一氯代丙酰乙酸乙酯(3)经KF氟代得到[引，或用Nz稀释的F2对丙酰乙酸乙酯(2)的仪一位进行氟化得到[sj此外还可以用0c．氟代乙酸乙酯收稿日期：2004—11一09基金项目：上海市科学技术委员会资助项目(04Jcl4068，04DZ05902)作者简介：王思袭(1978)，女，硕士研究生，专业方向：抗真菌药物。1色l：021．55514600×220B·mail：drealn-area

6、@etallg．com(4)在乙醇钠作用下与丙酰氯缩合得到[6]。中间体9可由间二氟苯和氯乙酰氯进行付一克反应得到的25再和1日．1，2，4一三唑缩合得到[8J。B法：5一氟尿嘧啶(12)经POCl3对2，4一二羟基进行氯代得到13，经格氏反应在嘧啶环6一位引入乙基得到14，高锰酸钾氧化脱氢得15[z、或者13先经格氏反应再与三乙胺和碘作用直接得到15[3]，最后同A法经溴代得16、缩合得17(缩合产生的两对非对映异构体比例为5．5：1)、脱氯得到11粗品(含两对异构体)，直接用于下一步拆分f3]。15也可经不同途径的水解得到相应的22或23，再

7、经Pd／C催化氢化脱氯得6[2，引，6同A法操作得到Ⅱ。C法：13在NaH作用下用0c．甲基丙二酸二乙酯取代4一氯得到18，水解脱羧得到19[引，然后同A法中由7至11的思路经两种不同途径制得中间体11(非对映异构体比例未见报道)[2，引。D法：15先经Pd／C催化氢化脱氯得到24，再与25经LDA缩合得到26，最后和1麒1，2，4一三唑缩合得到11的两对非对映异构体(比例未见报道)，再经柱色谱等分离得到11[引。24也可在二(三甲基硅基)氨基钠存在下与中间体9缩合，再经柱色谱分离得到11(异构体比例未见报道)[引。参考文献：[1]Anonymo

8、us．voriconaz01e[J]．Dr“舻凡lm肥，1996，2l(3)：266—271．[2]RaySJ，RichardsonK．TriazoleaIltifungalagents[P]．EP：0440372，1991一08．07．(CA199l，115：256213)[3]BunersM，HamsonJA，Pettln如AJ．Preparationoftriaz01es·654·型掘鐾中国医药工业杂志CllineseJoumalofPh锄aceuticals2005，36(10)‘：。胜匦豁留餐姐盆一一匦巨A宝卜．《oJ净》镘●^lI埘*

9、U一8】＼+¨引引人一一Uoo，=u—u万方数据万方数据中国医药工业杂志ChineseJoumalofPhaHnaceuticals20