脓毒症的病理生理学和治疗

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1、脓毒症的病理生理学和治疗(综述)脓毒症是美国危重病人中的第一位死因。每年有75万人发生脓毒症，其中21万多病人死亡「2。在脓毒症病人小进行了大量不成功的抗炎约物临床试验后，研究人员对死亡率是否能下降产牛了怀疑。有关宿主对脓毒症反应的病理牛理学和遗传基础的研究进展，改变了当前对该综合症的流行观点，并且多种疗法已被证实有惊人的效果。在本文中，我们检查了脓毒症概念的演变经过，并对新的和有潜力的疗法进行讨论。由无法控制炎症引起的疾病当前流行的理论是:脓毒症是一种无法控制的炎症反应3-LewisThomas的撰文使这种观点得到普及，当时他写道“那些看起来强行进入我们

2、身体的微生物…变成…更像一个旁观者…我们对这些微生物存在的反应是使我们自己生病。我们与这些细菌进行战斗的武器是那么强大…以至于我们遭受这些武器的危险超过了入侵者带给我们的危险。吒一次共识会议将脓毒症定义为“在感染期间发生的全身炎症反应综合征”3。人们对能阻止炎症级联反应的下列药物进行了大量临床试验:皮质类固醇7,抗内毒素抗体8，肿瘤坏死因子(TNF)拮抗剂9」。，白介素1受体拮抗剂"和其他药物12。抗炎药物的失败导致研究人员提出疑问:脓毒症病人的死亡是否由无法控制的炎症所致4,015。由于病人情况不均一，以及细菌培养阴性的脓毒症发生率很高，因此，有关脓毒症治

3、疗的临床试验很难进行。研究结果的解释很复杂，原因是，转归分析生成了各种未进行前瞻性定义的事后(posthoc)分层。脓毒症死亡由过度刺激免疫系统所致的理论，建立在一些似乎并不能反映人类临床情况的动物研究的基础上咲18。这些研究使用了大剂量内毒素或细菌。因此，动物中的血循环细胞因子如肿瘤坏死因子a(TNF-a)的水平呈指数倍地高于脓毒症病人中的水平门。在这些研究中，动物死于“细胞因子风暴(cytokinestorm)M,而阻断这些介质的复合物和大分子可提高动物的生存率16-

4、8o在一些类型的脓毒症中，例如脑膜炎球菌菌血症中，TNF-a的血循环水平很高，并且与病

5、死率相关19■20。在有严重感染性紫瘢的55例患儿中（其中32例为脑膜炎奈瑟菌感染），91%患儿出现血循环TNF-a水平升高“°尽管如此，但多项研究已经表明，全身炎症反应加重的发生率要低于原先认为的发生率2门4。Dcbcts等报道，在43例脓毒症病人中只有11例可在血循环中检测到TNF（检测极限为5~10pg/ml）2lo在另一项纳入87例病人的研究中，不到10%病人可检测到TNF-a或白介素1俨2,23。尽管细胞因子被视为是罪魁祸首，但他们在脓毒症中也存在有益作用。在腹膜炎动物模型中的研究证实，阻断TNF-a可使生存率发生恶化25,26。在中性粒细胞减少的

6、脓毒症模型中，联合进行抗TNF-a和白介素1受体的免疫治疗是致命性的27。在临床试验中，TNF拮抗剂增加死亡率9。TNF-a在抗感染中的作用最近已受到人们的重视，因为有人发现，接受TNF拮抗剂治疗的类风湿性关节炎病人发生了脓毒症和感染并发症28。最近的一项临床试验再次激起人们针对脓毒症病人中抑制细胞因子的价值展开争论。该试验表明，一组脓毒症病人在接受直接抗TNF-a治疗后岀现生存率改善29。另外，在脓毒症病人中进行的抗炎药物临床试验的荟萃分析显示，虽然大剂量抗炎药通常对这些病人都有害，但对一部分病人（大约10%）有益％我们对介导人体对微生物反应的细胞信号通路

7、的了解取得了进展。这些进展已经证实，阻断内毒素以防止脓毒症并发症的想法可能太过单纯了。先天免疫系统的细胞识别微生物，并通过称为【oil样受体（TLRs）的模式识别受体来启动免疫反应30-32。在C3H/HCJ小鼠中进行的研究使人们进一步深入了解了TLRs在抗感染中的作用3。，这种小鼠由于在toll样受体4基因（TLR4）中存在一个突变而对内毒素耐受。尽管这些小鼠对内毒素耐受，但他们在发生真实的脓毒症时死亡率仍升高33,34。在人类中也发现了TLR4突变，这种突变可能使病人较容易罹患感染35。因此，虽然内毒素有恶化病情的作用，但完全阻断内毒素可能也是有害的。在

8、纳入脓毒症病人进行的临床试验中，使用单克隆抗内毒素抗体不能改善转归的原因是很复杂的免疫系统衰竭？脓毒症病人有与免疫抑制一致的特征，包括迟发性过敏反应的消失、不能清除感染和易感医院内感染37-39。脓毒症病人采用抗炎治疗方法失败的一个原因可能是，综合征随时间而发生改变。最初时，脓毒症可能以炎性介质增加为特征。但随着脓毒症的持续，病情将向着抗炎免疫抑制状态转变38,39。一些研究表明在脓毒症中存在免疫抑制的证据，这些研究显示，采自脓毒症病人的全血与采自对照病人的全血相比，在脂多糖刺激后，前者释放的炎性细胞因子TNF-0和白介素1

9、3的数量显著较小4（）。在脓毒症

10、病人中，脓毒症诱发的免疫抑制的不良后果可通过使用干扰