肝细胞治疗肝硬化的新进展

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1、干细胞治疗肝硬化的新进展国内肝硬化的发病率较高，是慢性肝病常见的病理损害，表现为正帶肝结构的破坏，肝结节的再生和纤维组织的过度增生。肝硬化是各种慢性肝病的终末期表现，是临床治疗的一大难题，对其治疗方法的研究一克处于不断地研究探索之中，尽管人们对干细胞修复肝损伤的认识不断加深，以及干细胞治疗在动物实验中得出越来越多多令人欣喜的结果，但是，干细胞治疗肝硬化的具体机制尚未明确，也没有制定出最佳的干细胞治疗方法。自体干细胞移植治疗肝病的临床试验才刚刚开始。小规模的自体干细胞研究显示岀一定的疗效，而且很安全〔2］。这就促使更大规模的研究来评估干细胞治疗的疗效。很显然

2、，干细胞有多种潜在的功能，需要仔细评估十细胞输注人体后会所产生的生物学效应。例如，间充质干细胞（MSC）有免疫调节作用［3］,造血干细胞有抗纤维化和组织再生的功能［4］,干细胞治疗针对不同类型的肝病，所产生的疗效也不同。1、干细胞调节肝脏自身修复，促进肝冉生，减轻肝硬化晚期肝硬化的患者需耍肝移植,但是，存在供体不足和排斥反应的问题［5］,因此，更需要新的治疗策略来促进肝细胞再生,减少肝纤维化。最近的研究成果显示，干细胞可以减少肝纤维化，激活肝前体细胞（HPC）,促进肝实质再生［6］o干细胞治疗可以减轻肝纤维化。Sakaida等［7］研究了小鼠肝纤维化模型，

3、利用自体骨漩细胞经尾静脉注射后，发现肝结痂减少，肝再生能力增强。这些研究显示，鼠Liv8非造血细胞是产生这些效应的主要原因。在人体内环境屮，精确鉴定这些细胞的特性对于干细胞治疗至关重要。关于人造血干细胞（HSC）的作用，更多有力的证据來自肝癌患者的干细胞治疗。Furst等［8］研究了一批肝癌难以切除的患者，对他们来说，残余的肝体积不足以维持生存。门静脉分支栓塞2〜4h之后，利用自体骨髓来源的CD133+细胞选择性输注到未闭寒的II和III门静脉分支，看是否会刺激肝再生，以便于早期切除肿瘤。结果发现，患者肝脏输注干细胞之后，肝体积迅速增大，切除肿瘤的时限也缩

4、短了。在小鼠模型中发现，巨噬细胞在调控肝纤维化的过程中发挥关键性作用。经门静脉内注入巨噬细胞可以减少肝纤维化，加快肝组织再生［9］。有趣的是，巨噬细胞可能对损伤的肝脏有直接或间接的修复作用，因为输注的细胞会刺激内源性炎细胞聚集到肝结痂部位，可能会增强巨噬细胞的作用［101。这种“细胞放大效应”对临床细胞治疗来说有光辉前景。在啮齿动物肝硬化模型中发现，上皮前体细胞也可以减少肝纤维化,然而，临床上很难鉴别岀是哪类内皮源性的前体细胞产生的这样效应［11］。最近有报道称,将自体骨髄源性单个核细胞输注到肝硬化的患者，可以降低chi1dzsPugh评分,减轻肝硬化，促

5、进肝细胞增殖［12］。在肝脏损伤时，主要通过肝源性干细胞增殖及分化修复肝组织。非肝源性干细胞尤其是骨髓来源干细胞在肝组织修复的作用还存在争议,关于骨髓来源干细胞可塑性机制主要包括细胞转分化和细胞融合假说［「］。肖:接转分化假说认为可能是造血干细胞直接改变其基因模式进行转分化，可能的机制是骨髓内有一群可以定向转分化的干细胞，通过不可逆地改变DNA的构象启动终末分化的通路。间接转分化假说认为是造血T•细胞去分化为多能干细胞，然后再沿其他路径向成熟细胞分化［14］o2、T细胞下调自身免疫介导的肝损伤，MSC因具有低免疫原性和免疫调节特性，使其成为现代研究领域的热

6、点之一。现在人们已可以从多个物种的多种成休组织中分离出MSC,脐带来源的MSC因具有来源广泛，容易获取，病毒感染机会小，对供者和患者无不良影响，细胞增殖能力强等优势，为器官移植、自身免疫性疾病的治疗带来了新的曙光〔15］O大量免疫介导的鼠类肝损伤模型都发现MSC有免疫调节作用［i6］。也有针对移植物抗宿主病患者的临床研究，这些患者有肝损伤，输注MSC之后，有一定的临床疗效［17］o分离和鉴定MSC的操作方法一直在不断改进，很可能是不同功能的MSC亚群介导了抗炎或炎症反应〔18］。虽然人们对于MSC功能的了解依然模糊，有一些临床研究显示，利用MSC治疗肝硬化

7、是有益的，但是，这些研究往往是小规模、非对照的，因此，解释MSC的临床疗效需谨慎［i9］o对于肝硬化的患者來说，当前的数据支持进一步研究巨噬细胞、HSC和骨髓单个核细胞下调免疫介导的肝损伤，然而，MSC的免疫调节/抗炎特性需要在免疫介导的肝损伤动物模型中进一步证实C20］o3、干细胞可以衍牛成肝细胞样细胞（HLC）,改善肝功能很多报道称，各种成休干细胞可以分化成HLC,虽然大多数研究还不能确定HLC的“肝细胞功能”，也尚未证实休内HLC的功能和内源性肝细胞的功能相当。有很多例证显示“HLC”来源于成休T•细胞C2U,然而，HLC不大可能是发挥正常肝功能的新

8、生肝细胞的主要来源。肝脏自身的HPC也有分化为肝细胞的强大潜能，然