肝纤维化基因治疗研究进展

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1、肝纤维化基因治疗研究进展肝纤维化(Liverfibrosis)是肝脏受到损害因子长期刺激的结果，并将最终演变为肝硕化。随着对肝纤维化分子机制认识的深入，肝纤维化是一个可逆的过程已逐渐被大家认可。现代基因治疗技术的进步为肝纤维化和肝硕化的治疗带来了新的希望。1995年，美国国立卫生研究院(NIH)在总结以往基因治疗的经验后指出，发展载体技术、疾病分子机制研究和发展动物模型应成为基因治疗研究的正确方向。本文着重就肝纤维化的分子机制研究和载体技术在肝纤维化基因治疗中的应用作一综述。1针对肝纤维化分子机制进行的基因治疗研究1.1肝星状细胞的调控肝星状细胞(hepaticstell

2、atecell,HSC)的活化和增殖是肝纤维化发生发展的中心环节和共同通路。活化HSC表达a■平滑肌肌动蛋白(smoothmusclc・alpha,a-SMA)和胶质纤维酸性蛋白(glialfibrillaryacidicprotein,GFAP)。活化的HSC可分泌I、III>IV型胶原、层粘蛋白等多种纤维化过程中的细胞外基质(extracellularmatrix,ECM)成分，活化的HSC还可以分泌基质金属蛋白酶(matrixmetalloproteinase,MMP)及其抑制物基质金属蛋白酶组织抑制因子(tissueinhibitorsofmetalloprote

3、inases,TIMP),引起ECM降解相对不足，过多沉积在肝内，导致肝纤维化形成。因此HSC的活化与增殖调控是肝纤维化基因治疗的重要途径。1.1.1抑制HSC的活化由于肝脏的氧化应激和炎症反应是肝纤维化发生的始动环节，诸多炎症因子都可活化HSC,导致肝纤维化的发生发展。研究发现，水飞蓟素(Silybum)、从豆类中提炼出的磷脂酰胆碱(phosphatidylcholine)、S腺昔蛋氨酸(S・adenosyl・L・methionine)等抗氧化剂可通过抑制HSC的活化而减轻肝纤维化的程度。IFN-a能够抑制HSC的活化，并能直接抑制ECM的合成oChen等实验证实IFN

4、-a能够有效抑制HSC的活化，同时使HSC细胞屮a-SMA的表达量和TIMP-U转化生长因子(TGF-p)的mRNA水平降低。其他一些细胞因子如曲古抑菌素A、甘草酸、棕櫚酸视黄醇和白藜芦醇等，也被证实能抑制HSC的活化。TGF-p是HSC活化最有效的刺激因子。肝损伤时，ECM释放TGF-p,TGF-P能够促进HSC活化，但抑制HSC的增殖，同时抑制肝细胞增殖，诱导肝细胞凋亡；TGF-p通过Smad信号通路促进胶原合成，抑制MMP合成，促进TIMP的合成；而MMP合成的减少将导致ECM降解不足，致使ECM积累。一些抗TGF-p受体在动物实验模型中都获得了较好的效果，丝氨酸蛋

5、白酶抑制剂可以阻止TGF-p的活化；Smad-7转移因子可以阻断TGF-p在细胞内的信号通路；我们的研究也证实，通过RNA干扰TGF-p传导通路上的Smad-2的表达，抑制TGF-卩对HSC的活化。过氧化物酶体增殖物激活受体-y(Peroxisomeproliferatoractivatorreceptorgamma,PPAR・丫)能够控制细胞的生长和分化，曝哇烷二酮类作为PPAR-y配体可以抑制HSC的活化和促进纤维溶解。卡托普利(血管紧张素转换酶抑制剂)和坎地沙坦(血管紧张素II受体拮抗剂)同样可通过作用于HSC,促进纤维溶解而减轻肝纤维化的程度。1.1.2抑制HSC

6、的增殖血小板衍生生长因子(platelet-derivedgrowthfactor,PDGF)、表皮生长因子(epidermalgrowthfactor,EGF)＞成纤维细胞生长因子、I型胰岛素样生长因子(insulin-likcgrowthfactor,IGF-I)等在急、慢性肝脏损伤情况下可通过酪氨酸激酶受体信号途径促进HSC增殖。其中PDGF尤为重要，磷酸二酯酶抑制剂3・7■二甲基黄卩票吟可阻断PDGF相关的HSC有丝分裂。三硝基苯基(TNP・470)的抗血管生成特性也可抑制HSC增殖。而小分子酪氨酸激酶受体抑制剂有望通过进一步修饰而应用于肝纤维化治疗。1.1.3诱

7、导HSC凋亡肝纤维化自发性逆转主要依赖HSC的凋亡，HSC凋亡后数量减少，ECM分泌减少，TIMPs合成下降，MMPs活性增加，ECM降解增加，从而促进肝纤维化逆转。HSC凋亡调控机制复杂，死亡受体途径、线粒体途径和内质网途径是介导HSC凋亡最为重耍的途径。HSC表达许多细胞表而死亡受体，如Fas配体、TNF・a、神经生长因子(nervegrowthfactor,NGF)等均可作用于相应受体而在体外诱导HSC凋亡；地西泮通过作用于线粒体孔道外周型苯二氮卓受体(PBR)而促进HSC凋亡；支省•菌素和柳氮磺胺毗噪通过抑制核转录因子