肝纤维化和肝硬变基因治疗的研究现状

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1、肝纤维化和肝硬变基因治疗的研究现状关键词：肝硬变；治疗；基因疗法　　肝硬变是慢性肝病晚期的组织学改变，表现为肝实质细胞广泛破坏和再生，纤维结缔组织大量增生造成肝小叶和血管结构的无序化，结果常引起肝功能失代偿、食管静脉曲张、腹水和肝癌等致死性并发症．长期以来，对肝纤维化和肝硬变缺乏有效的治疗方法．近年来随着分子生物学的发展，初步阐明了肝硬变发病机制，从而在基因水平上治疗肝纤维化的研究取得重大进展[1-3].现综述如下．1肝硬变的发病机制引起人体肝硬变的原因很多、涉及的发病机制复杂[3-5]．在实验中通常应用

2、肝纤维化和肝硬变基因治疗的研究现状关键词：肝硬变；治疗；基因疗法　　肝硬变是慢性肝病晚期的组织学改变，表现为肝实质细胞广泛破坏和再生，纤维结缔组织大量增生造成肝小叶和血管结构的无序化，结果常引起肝功能失代偿、食管静脉曲张、腹水和肝癌等致死性并发症．长期以来，对肝纤维化和肝硬变缺乏有效的治疗方法．近年来随着分子生物学的发展，初步阐明了肝硬变发病机制，从而在基因水平上治疗肝纤维化的研究取得重大进展[1-3].现综述如下．1肝硬变的发病机制引起人体肝硬变的原因很多、涉及的发病机制复杂[3-5]．在实验中通常应用

3、肝纤维化和肝硬变基因治疗的研究现状关键词：肝硬变；治疗；基因疗法　　肝硬变是慢性肝病晚期的组织学改变，表现为肝实质细胞广泛破坏和再生，纤维结缔组织大量增生造成肝小叶和血管结构的无序化，结果常引起肝功能失代偿、食管静脉曲张、腹水和肝癌等致死性并发症．长期以来，对肝纤维化和肝硬变缺乏有效的治疗方法．近年来随着分子生物学的发展，初步阐明了肝硬变发病机制，从而在基因水平上治疗肝纤维化的研究取得重大进展[1-3].现综述如下．1肝硬变的发病机制引起人体肝硬变的原因很多、涉及的发病机制复杂[3-5]．在实验中通常应用

4、四氯化碳(CCl4)或二甲基亚硝胺(DMN)诱导的大鼠肝硬变模型研究相关的发病机制，因为其特点与人肝纤维化和肝硬变的病理相似：肝脏实质细胞塌陷，形成了由纤维间隔分离开的再生结节，网硬纤维(reticulinfibers)呈放射状分布于整个肝脏。如果不及时进行治疗，通常大鼠7wk内死于广泛性肝纤维化和肝功能失代偿[1,6].虽然肝硬变的分子机制尚未完全弄清，但是已证实DMN诱导肝细胞脂肪的降解，贮脂细胞(Ito细胞)的激活和增生，Kupffer细胞的浸润和TGF-β的分泌．现认为肝窦周间隙的星状细胞(又叫做

5、Ito细胞、贮存细胞)在肝纤维化过程中起主要作用，在肝损伤和伤，愈合的过程中，它经历了显著的形态学和功能上的变化，后者又称为“激活”，产生应激纤维和大量的细胞外基质(ECM)．尤其是在DMN诱导肝损伤过程中大量产生TGF-β1，后者是一种致纤维化的细胞因子，它主要是刺激肝星状细胞合成ECM，此外TGF-β1还与另外一些细胞因子(血小板衍生生长因子PDGF)、小分子的多肽等一起在纤维化的进展中发挥关键的作用[5-7]．有关作用机制不仅涉及到TG-β1诱导肝星状细胞向肌纤维样母细胞转化，后者促进了细胞外基质成

6、分的产生，减少了细胞外基质蛋白的降解，而且TGF-β1、还能较强的抑制表皮细胞、内皮细胞(包括肝细胞)的生长，特别是TGF-β1诱导肝细胞的程序性死亡(凋亡)．在TGF-β1转基因小鼠中，同样证实高水平的TGF-β1，表达，使小鼠易发生肝纤维化．由此可以设想：凡具有影响星状细胞的激活和抗TGF-β1生物学活性药物，就有可能阻止肝纤维化进程，同时有利于肝细胞的再生、阻止肝细胞凋亡和损伤，对肝纤维化具有治疗和预防作用[1，6-8]．由于ECM还可能和整合素(integrin)相互作用，从而影响有关细胞的结构、

7、功能，诱导基因表达、刺激细胞的增殖．此外，蝶氏(Disse)间隙的纤维化(如胶原纤维和纤雏结合素的聚积)可能阻断了肝窦状间隙和肝细胞之间的分子交换，同时捐害了肝细胞的功能，所以减轻Disse间隙的纤维化更有效的改善肝功能．即使在肝硬变晚期减轻的肝纤维化可能缓解肝脏的损害，所以有助于减轻肝功能失代偿的程度[9]。2基因治疗的方案2．1阻断TGF-β信号传导的治疗方案由于TGF-β是一种重要的细胞因子，它参与细胞外基质(ECM)蛋白质的产生、降解和聚集的一系列过程，因而与纤雏增生有重要关系[7，10，11]．

8、通过研究抗TGF-β作用将会有效地阻断纤维化的过程，为此，Qietal首先重组了腺病毒载体AdCATβ-TR，目的是表达截断的人Ⅱ型TGF-β受体，阻断丁TGF-β信号传导,他们应用AdCATβ-TR(109pfu／Ml)从门静脉一次性输入的，再用DMN诱导肝脏纤雏化的模型．3d后，应用Northern杂交检测发现大鼠肝脏中截短的人TGF-β受体表达水平大约是对照组(经过生理盐水和AdCALacZ治疗)的20倍．通过免疫组化检