肝癌药物治疗及进展

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1、肝癌的药物治疗及进展王宝太李宗芳西安交通大学第二附属医院干四科摘要肝癌是一种临床常见的恶性肿瘤，在人类最常见的实体肿瘤中列第五位。目前提倡以“个体化”为原则的综合治疗。药物治疗是肝癌综合治疗的主要内容之一。综合文献报道可将肝癌的药物治疗归纳为两大类即：肝癌切除术后的辅助药物治疗和无法切除的肝癌药物治疗。由于目前肝癌患者接受化疗药后平均的中位生存期仅为3〜5个月，研究和应用有效的、可耐受的治疗肝癌的新药仍是未来长期的持续性工作。关键词肝癌；药物治疗全世界每年肝癌新发病病例超过100万。其中以南部非洲和东南亚的发病率最高，占该地区所有恶性肿瘤的50%。北美

2、及欧洲肝癌的发病率较低。在亚洲肝癌主要由肝炎（HBV、HCV）后肝硬化所致，其自然生存时间平均为4月；南部非洲肝癌以接触致癌物为主（如：黄曲霉毒索），这类患者确诊后如不治疗其中位生存时间月。肝癌切除术后复发率为60T00%。肝癌肝移植后患者的5年生存率低于80%o过去的20年间，肝癌患者的相对5年生存率由仅由3%增长到4~7%⑴，主耍原因归结于肝癌的高复发性和没有有效的药物治疗。肝癌的药物治疗可分为两大类：一•预防肿瘤切除术后复发（辅助治疗）；二•无法切除的肝癌的治疗。本文将对肝癌药物治疗的研究现状与前景作一综述。1辅助治疗如前所述，肝癌切除后的患者仍

3、有较高的复发性，其中异位复发占80-90%oOno等⑵通过108例肝癌患者的荟萃分析（meta-analysis）显示：肿瘤切除对于肝癌的远期治疗无明显作用。寻找有效的辅助药物治疗方法势在必行。目前普遍采用的术后辅助药物包括：干扰素、维甲酸类、过继免疫治疗等，现分述如下：1.1干扰素治疗重组干扰素&IFN)不仅能减轻肝脏的炎性反应而且可以减少肝癌的发生，是目前唯一被证实有效的肝癌切除后的辅助治疗药物。在Shiratori等⑶的实验中，治疗组选择伴有肝硬化、肿瘤结节不超过3个、病毒载量较低的49例肝癌患者，术后注射干扰素-r600万单位,每周3次，共48

4、周。对照组术后不作干扰素治疗。治疗组5年复发率为80%,对照组为92%,P<0.05o5年和7年整体生存率，治疗组为68%和53%,而对照组为48%和23%,P<0.01o1.2维甲酸类维甲酸类药物具有较好的预防肿瘤复发的特性，能明显提高肝细胞P21的表达并降低细胞周期素D1的表达。Muto等【4］在一项使用安慰剂做对照的试验中，89例肝癌术后患者使用维甲酸1年，连续观察62个刀后，患者6年生存率治疗组为74%,而对照组为46%,结果显示维甲酸在预防肝癌复发以及延长患者生存期上都具有统计学意义。进一步通过多元回归分析，证明接受维甲酸治疗是影响术后患者预

5、后的唯一因素。然而，直到现在，维甲酸类药物并没有被广泛研究或应用，且现有的工作大多集中在对进展期肝癌的研究，而不是针对术后预防或辅助治疗。1.3免疫治疗免疫治疗是目前肝癌术后辅助治疗中的研究热点。Takayama等⑸，随机选择150例肝癌切除术后患者接受免疫治疗或无辅助治疗。治疗组采用经口介素・2(IL-2)体外活化的自体淋巴细胞实施过继免疫治疗，结果显示肿瘤复发率治疗组比对照组降低(57%和比77%),而且治疗组能延长患者的无复发生存期，统计分析显示两组差异具有显著意义(p<0.01)oKuang等⑹报告，肝癌切除术后使用灭活的自体肿瘤疫苗(AFTV

6、)预防复发。实验中随机分配18例患者使用AFTV,21例患者为对照组。具体方法是：术后第三周开始皮内注射疫苗3簇每周一次，连续4〜6周。疫苗组的复发率为3/18(17%),对照组为13/21(62%)(p<0.01)o从肝癌切除到复发的吋间(中位数)AFTV组为10.3个刀,而对照组为6.6个刀。表明AFTV能明显提高术后患者生存率，且耐受性好，具有良好的应用前景。最近，Midgley等⑺已经开始尝试使用经肝癌肿瘤抗原激活的树突细胞，预防肝癌复发。1.4其他药物普伐他汀(3-轻一3・甲基一戊二酰辅酶A抑制剂)也可用于肝癌术后的辅助治疗。Kawata等⑹

7、人的研究显示肝癌术后口服5■氟尿卩密唳(5-FU),同吋接受普伐他汀治疗组的中位生存时间为18个月，而对照组(只口服5-FU,不采用普伐他汀)为9个月(p<0.01)o由于普伐他汀的肝毒性较大，临床应用中必须注意保肝并严密监测肝功能。2无法切除的肝癌的药物治疗当肝癌发展到无法切除时这类患者多合并有肝硬化、腹水、电解质失衡、肝脏功能不全等，使得设计有效的药物治疗方案很困难。即使应用以往所谓“最好的、正规的”化疗方案，对患者生存期的延长作用仍很有限。目前的研究趋势倾向于探讨单药应用的小剂量和提倡联合用药。2.1新的化疗药物大量的临床试验统计显示，化疗药物单

8、药治疗肝癌的有效率大约在0〜25%Z间，与非治疗组比较收益甚微［9］。目前有关口服氟卩密噪类药