调脂药物临床研究新亮点、新成果

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1、调脂药物临床研究新亮点、新成果一、高效调脂优势尽现冠心病是一种多危险因素所致的慢性疾病，血脂界常是其最重要的危险因素。近十年來,国际上多项人规模临床试验的结果已证实他汀类药物使LDL-C降低，是冠心病防治中最有效的一项措施。因此，降低低密度脂蛋白H川古I醇(LDL-C)是防治动脉粥样换化疾病的首要bl标。目前，多数血脂异常防治指南都主张将冠心病患者的LDL-C降至2.6mmol/L(100mg/dl)作为目标值或降低30%〜40%。然而lOOmg/dl是LDL・C治疗的最低目标，而不是获得最人临床获益的治疗水平。2004年美国国家胆固醇教育计划成人治疗组第三次报告(NCEPATPIII)

2、2004年的补充建议主张对高危的冠心病患者(如急性冠脉综合症或合并糖尿病、脑卒中等)，应将LDL-C进一步降低至1.8mmol/L(70mg/dl)。遗憾的是，即使按照以前的降脂目标,美国和欧洲的血脂达标率也仅分别为38%和42%,我国的达标率则更低。达标率低的原因是多方面的，但他汀类药物降LDL-C作用不够强无疑是其屮的重要原因。为了提高血脂达标率，需耍更强的他汀或联合调脂。(一)新型他汀类药物瑞舒伐他汀新型他汀类药物一瑞舒伐他汀于2002年在荷兰首次上市。2003年8月获FDA批准，是进入市场的第七个他汀类药物。与同类药物相比，瑞舒伐他汀对肝脏HMG-CoA还原酶竞争性抑制作用最强,

3、其降脂作用也更强。例如，共纳入2431例患者的STELLAR研究的结杲表明，本品1()〜4()mg使LDL降低55%〜65%,而阿托伐他汀(1()〜80mg/d)为40%〜50%,辛伐他汀(10-80mg/d)为30%〜40%，普伐他汀(10-40mg/d)为20%〜30%。该研究的结杲还发现，不论患者的基础血脂情况如何,瑞舒伐他汀治疗可使82%〜96%的患者达到NCEPATPIII提出的LDL-C目标水平,显著高于其它3种他汀。瑞舒伐他汀对血脂谱紊乱的调节作用较现有的他汀更全STELLAR研究显示,与等剂量甚至稍高剂量的阿托伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀相比，瑞舒伐他汀具有更强的升HDL-

4、C作用。10〜4()mg瑞舒伐他汀可使HDL-C水平升高7.7%〜9.6%,而人齐量阿托伐他汀反而可降低HDL-C水平。2006年发表了ASTEROID试验。该研究共纳入507例冠心病患者，给予40mg瑞舒伐他汀治疗。2年以后，不仅患者LDL-C显著降低(下降63%)和HDL・C显著升高(升高15%),而且349例患者(其中17%有冠心病)的血管内超声检杳(IVUS)显示,64%~78%的患者血管内粥样斑块有不同程度的减少，病变最严垂的10mm血管段内总的粥样斑块体积(TAV)减少9.1%o瑞舒伐他汀的安全性和耐受性与口前常用的他汀类似。需要指出的是，东亚人群瑞舒伐他汀的约代动力学与西方

5、人群存在某些差界(主要是衣观分布容积)，因此常规剂量采用10mg/d已足够，强化降脂的介适剂量则需耍研究。(二)依折麦布/辛伐他汀复方制剂他汀在初始剂量厉采用翻倍剂量进行治疗所获得的进一步的治疗益处相对较小。任何一种他汀类药物均存在“6定律”，即他汀剂量加倍，LDL-C仅进一步降低约6%。应用人剂屋他汀时的不良反应发牛率也显著增加。调脂药物联合治疗血脂异常，已逐渐受到人们的重视。如果采取联合调脂治疗，既nJ达到积极降低LDL的目的，又町平衡调整血脂谱，同时避免使用高剂量的他汀，从而可最大程度地减少潜在不良反应。新型调脂药胆固醉吸收抑制剂——依折麦布，可与小肠壁上特异的转运蛋白NPC1L1

6、结合，选择性地强效抑制小肠胆I古I醇和植物第醇的吸收可达54%,使得肝脏胆］古I醇贮量降低从而增加血液中胆固醇的淸除。虽然单纯应用依折麦布只能使LDL-C和总胆固醇水平分别下降了20.4%和15.l%o但是该药不通过细胞色素P450同丄酶代谢，适合与他汀类、贝特等类调脂药合用而不易发生药物之I'可的相互作用。此外，患者的年龄、性别、种族等因索对依折麦布的药物代谢无影响。因此，依折麦/Ij(ezetimibe)的研制，为联合调脂治疗开拓了新的思路。依折麦布10mg/天与小剂量他汀联用降低LDL-C的幅度，相当于各种他汀单药治疗时较高剂量的疗效。例如近期的一项国际、多屮心、双肓研究结果表明，

7、高胆固胛血症伴动脉粥样换化(As)患者从阿托伐他汀10mg/天转换到依折麦布10mg/天联合辛伐他汀20mg/天,LDL-C的下降幅度优于阿托伐他汀剂量翻倍(32.8%对比20.3%),并且达标患者的比例也显著增高(77.9%对比51.9%)o同样,在降低甘油三酯(TG)和增加高密度脂蛋白胆固醇(HD—C)的疗效上，联合用药组也较他汀单药治疗组更优越，且耐受性良好。默克和先灵葆雅合作开发的新型固定剂量复方制剂Vytorin已经获准在