齐多夫定的合成与分析

《齐多夫定的合成与分析》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在工程资料-天天文库。

1、爱滋病(AIDS)是由人类免疫力缺陷病毒HIV(HumanlmmunodeficiencyVirus)引起的免疫细胞死亡而产生的综合征，是一种死亡率极高的病毒感染性疾病。齐多夫定(AZT)是冃前公认的一种用于治疗和预防HIV感染、包括相关的临床病症如AIDS、AIDS相关综合症(ARC)、AIDS痴呆综合症(ADC)以及对患者无症状HIV感染或抗HIV抗体呈阳性的患者进行治疗的非常重要且有效的化疗药物。该药虽有一定的毒副作用，但由于该药疗效稳定可靠，在我国尚未开发，为四类新线。因此，研究开发该药仍有重大的社会效益和经济效益。一、原料药生产工艺齐多夫定的

2、合成路线很多，主要以胸腺囉旋脱氧核昔(即胸昔)为主要原料。文献报道典型的路线有两条：一是从胸甘开始，与竣酸反应生成酯，保护5位伯醇羟基，然后经成“氧桥”，上“叠氮”，最后脱保护得齐多夫定；一是从胸昔开始与三苯甲基氯反应成瞇，保护5位伯醇疑基，再经成“氧桥”,上“叠氮”，最后脱保护得齐多夫定。1・竣酸成酯保护路线：2•三苯甲基氯成醸保护路线：我们对两条路线进行了探索性研究，根据试验结果，结合原料来源及价格，选择路线1即竣酸成酯保护路线，并对分离提纯，产品精制等进行了改进。按该工艺合成所得产品收率约60%,含量按质量标准分析均在9&5%以上。二、结构确证：

3、通过理化常数测定，元素分析(郑州大学分析测试屮心)、红外光谱、紫外光谱、核磁共振氢谱(1HNMR)(郑州大学分析测试中心)、核磁共振碳谱(13CNMR)(郑州大学分析测试中心)、质谱(MS)(郑州大学分析测试中心)、粉末X-射线衍射(XRD)等分析手段，证明本品结构为：三、理化性质，纯度检查，含量测定等有关质量研究质量检验用对照品,参考文献，对合成所得齐多夫定进行精制，以HPLC分析含量，按峰面积归一法计99.6%o（一）理化性质1•溶解度：按中国约典2000年版二部溶解度测定法，测定了本品在几种常用溶剂中的溶解度，在水、氯仿、乙瞇中微溶，乙醇、丙酮中

4、溶解，碱中易溶。2.比旋度:按中国药典2000年版二部比旋度测定法，测定了本品的比旋度，均在+60.5〜+63。之间。3•酸度：按屮国药典2000年版二部玻璃电极法测定了本品的酸度，本品呈酸性，PH值约为6.0。4•紫外吸收：按屮国药典2000年版二部紫外吸收的规定，测定了本品在屮性、酸性和碱性介质中的紫外吸收，结果是：在水、氢氧化钠和盐酸介质中,最大吸收波长均是265.6nm,在乙醇中是263.6nmo吸收系数分别是:E%lcm（水）二374.9,El%lcm（醇）二387.2,E1%lcm（Na0H）=329.8,El%lcm（HC1）二440.4

5、此外，还对其熔点，溶液澄清度与颜色，红外、X-射线衍射等进行了分析。（二）鉴别：根据本品的结构，可供鉴别反应的基团化学反应极少，可用物理参数较多，分别研究了红外、X-射线衍射、紫外、高效液相等，参考英美药典，采用红外及高效液相法较合适。（三）纯度检验：根据合成工艺特点，参考英美药典检验项冃，重点研究下面儿项：1.水份：英美药典都对本品水份进行测定，美国药典所用方法是费休氏法。我们亦用该法对其水份进行了测定，结果显示，该法快速、准确，所测样品含水份均在1%以下。2.炽灼残渣：英美药典也有该项测定，主要检查所含无机物量，我们按中国药典规定方法对样品进行了测

6、定，结果显示灼炽残渣均在0.2%以下。3・重金属:英美药典对此没有要求，考虑到其是毒性较大杂质，对其进行了研究。按屮国药典规定方法（第三法）对样品进行了测定，结果显示，重金属含量不超过20ppm,说明含量较低。4.W：英美药典对此没有要求，考虑到其毒性较大，进行了相应研究，按中国药典规定方法（古蔡氏法）对样品进行了分析，结果显示不申含量小于0.4ppmo5.有机杂质检查：采用HPLC法，对合成中可能引入的杂质及降解可能产生的杂质进行了研究，结果发现，样品屮所含有机杂质主要有三种，其中两种是合成中引入的对甲氧基苯甲酸和“氧桥物”，另一种是分解产物胸腺卩密

7、唳，这与英美质量标准屮控制杂质明显不同。对测定方法进行了研究，如最低检测限度、线性关系、精密度等。结果显示方法可行，正常样品中三种杂质含量均低于1.0%,朵质总含量少于3.0%。6.根据工艺增加甲醇残留量检查合成齐多夫定时，使用了甲醇作溶剂，因此在质量标准中增补了甲醇残留量检查。对甲醇残留量的检查，目前中国药典、美国药典、英国药典均无相应方法，但均有有机挥发杂质检查。我们参考中国药典及美国药典中有机挥发杂质检查法，结合本品的特点，采用气相色谱法研究了样品中甲醇的残留量。在研究中发现，样品中所含主耍有机挥发杂质为溶剂a（AZT提纯时，使用了溶剂a）,故除

8、检查屮醇外，乂增补了溶剂a残留量检查。7•含量测定：参考英美药典，采用HPLC法对其含量测定进