左乙拉西坦的药理和临床评价

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1、左乙拉西坦的药理和临床评价刘腾，赵志刚(北京市天坛医院药剂科，北京100050)〔摘要〕左乙拉西坦为一抗癫痫新约，其生物利用度较高，纱动学呈线性,蛋白结合率低，且代谢不依赖于肝细胞色索P450等，使其成为较安全的约物。现对起药理作用、药动学、临床评价及不良反应等做-综述。〔关键词)左乙拉西坦；抗癫痫；药理作用；药动学；临床评价；不良反应［中图分类号］R971.6；R749.17［文献标识码］A［文章编号］1003-3734(2007)Levetiracetam：pharmacologyandclinicalstudiesLIUTeng(DepartmentofPharmacy,B

2、eijingTianTanHospital,Beijing100050,China)(Abstract)Levetiracetamisanewandeffectiveantiepilepticdrugwithcharacteristicpharmacokineticfeature:goodbioavailabilityjinearpharmacokinetic,lowproteinbindingpower,andnon-cytochromemetabolism,thereforeitmaybeasafeandeffectiveantiepileptic(Keywords)Leve

3、tiracetam；anti-epilepsy；pharmacology;pharmacokinetic;clinicalstudie;adversereaction左乙拉酋坦(Levetiracetam,LEV)是毗拉西坦衍生物中的左旋乙基毗拉西坦，其化学名称为(S)・—乙基2氧代・1■毗咯烷乙酰胺，于1999年经美国FDA批准，最初用于成人部分性癫痫发作，2005年6月又批准其口服片剂和溶液剂用于4岁或以上儿童部分性发作的辅助治疗。其结构式见图1。现就其药理作用、药动学、临床研究、药物相互作用以及不良反应等进行综述。分子式为C8H14N2O2,相对分子质量170.21图1左乙

4、拉西坦结构式1药理作用癫痫是一种脑灰质突发局限性放电而导致神经系统功能紊乱的慢性疾病，以突然性、暂时性、反复性发作为特点。目前常用治疗方式有2种：①减轻或防止中枢病灶神经元的过度放屯。②提高正常脑组织的兴奋阈，减弱病灶兴奋扩散，防止癫痫的发作。现有的抗癫痫约多以第2种方式发挥作用。本品是一种毗咯烷酮衍生物，其化学结构与现有的抗癫痫约物无相关性，其抗癫痫作用的确切机制尚不清楚。近年研究表明，其可以抑制海马锥体系细胞的HVACa+通道I切。该通道有数个亚型，主耍有L,N,P,Q和R。Lukyanetz等⑶研究表明，木品仅选择性的抑制海马神经元中的N亚型HVACa+通道，对其他亚型无作

5、用。这可能为该药抗癫痫作用的分子学基础，并可以解释其与屮枢神经系统的特异性结合。此外，在多种癫痫动物模型中对本品的抗癫痫作用的评估表明：对单纯癫痫发作（市屯流或多种致惊剂最人刺激诱导产生）无抑制作用，但对局灶性继发的全身性发作（由毛果芸香碱和红藻氨酸诱导产生）观察到保护作用。对复杂部分性发作的大鼠点燃模型的点燃过程和点燃状态均具有抑制作用。这些动物模型对人体特定类型癫痫的预测价值尚不明确。据体外、体内试验显示，本品抑制海马癫痫样突发放电，而对正常神经元兴奋性无影响。提示本品可能选择性地抑制癫痫发作的传播和癫痫样突发放电的超同步性。在浓度高至10uM时，对多种已知受体无亲和力，如苯

6、二氮卓类、GABA>廿氨酸、NMDA、再摄取位点和第二信使系统。休外试验显示，对神经元电压门控的钠离子通道或T-型钙电流无影响。本品并不直接易化GABA能神经传递，但对培养的神经元GABA和廿氨酸门控电流负调节子活性有对抗作用。在大鼠脑组织中发现了本品可饱和的及立体选择性的神经元结合位点，但该结合位点鉴定和功能目前尚不明确。2药动学本品为极易溶解和具有高度渗透性的化合物。其口服绝对生物利用度接近100%,吸收程度不依赖于剂量,061.3h内可达到血浆峰浓度（C咖x），bid,2d即可达到稳态血药浓度。进食可减慢其吸收速度,但不影响吸收程度。无论单剂量或多次给约，血约浓度与剂量呈线

7、性关系本品及其主要代谢产物均不易与血浆蛋白结合«10%），代谢率极低。大部分以原形（给药24h66%以原形通过尿液排出）经乙酰胺基酶水解生成无活性的酸性代谢产物。在鼠癫痫模型中可迅速通过血■脑屏障，进入细胞外液和脑脊液，除晶状体和脂肪组织药物浓度偏低外，其他组织中的浓度接近血浆浓度，但肾脏组织中的药物浓度较高。本品在人休内部分代谢，主要是通过水解酶的乙酰胺化（给药剂量的24%）。药物主要从尿液屮排泄，约为剂量的95%（大约93%在48h内排泄）。从粪便内排泄的药物仅占0.3%。健