小细胞肺癌靶向治疗

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1、小细胞肺癌靶向治疗肺癌是目前恶性肿瘤相关死亡的首位因素，由非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC）构成，其屮后者约占15-20%o小细胞肺癌■侵袭性高、放化疗敏感、易复发耐药，因此总体预后差，5年生存率不足5%[,1o随着肿瘤分子生物学机制研究的深入，靶向治疗已逐渐成为研究热点。近年來非小细胞帅癌靶向治疗取得了突破性进展，显著改善特定人群生存，这为探索SCLC靶向治疗奠定了基础。因此，深入了解SCLC分子生物学机制，探索新的治疗靶点和治疗方式，有望突破目前小细胞治疗的瓶颈H前SCLC靶向治疗■领域潜在的靶点主要集中在酪氨酸激酶受体蛋白、信号传导

2、通路、新生血管通路、凋亡相关蛋门、肿瘤相关抗原和蛋门酶体等。现将SCLC靶向治疗研究现状作一综述。一、受体酪氨酸激酶/生长因子酪氨酸激酶信号传导通路是近年来肿瘤靶向治疗研究的热点。随着格列卫在慢性髓性白血病及胃肠道间质瘤、表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（易瑞沙和特罗凯）在非小细胞帅癌中的成功运用，为肿瘤患者带來了福音。⑷。在SCLC靶向治疗研究中，该信号传导通路也是重要的研究方向。靶点包括酪氨酸激酗受体蛋白：c-kit,EGFR、IGF・R、FGFR、VEGFR等，非受体型酪氨酸激酶受体如Src等。1、c-kitc・kit是一种III型酪氨酸激酶受体，

3、正常表达于造血干细胞/祖细胞，肥大细胞、黑色素细胞、生殖细胞中，多种肿瘤细胞中也有不同程度的表达升高心】。c-kit通过与配体SCF（干细胞因子）结合激活下游PI3K-AKT、MAPK-ERK、JAK-STAT信号通路，促进细胞的生长和增殖⑻。靶向治疗药物格列卫特异性作用于BCR-ABL融合基因、c・kit受体、PDGFR激酶区⑼，已成功应用于慢性髓性白血.病及胃肠间质瘤的治疗°3】。SCLC细胞系和组织中存在c・kit蛋门的广泛表达，阳性率28-73%[10-13,o细胞试验发现格列卫能抑制SCLC细胞的生长，发挥抗肿瘤作用[14-151。基于以上研究

4、结果认为c-kit有望成为SCLC新的治疗靶点。后续开展了多项II期的临床研究评估格列卫治疗SCLC的疗效。一项格列卫治疗初治或复发SCLC的II期临床研究，入组病人屮约20%崽者c・kit蛋口阳性，无临床获益【⑹。随后进行的两项临床研究旨在明确格列卫对复发或耐药SCLC的疗效，未观察到临床获益，且剂量加倍疗效无改善“，此外格列卫作为IP方案化疗后维持治疗的的研究，亦无临床获益，且联合治疗增加3、4级血液学毒性和消化的反应（腹泻），推测可能与联合用药时格列卫影响伊立替康代谢有关与体外试验结果不同，格列卫临床研究并未取得临床获益，主要原因可能与入组患者未限

5、定在c-kit突变人群有关。GIST患者格列卫疗效与c-kit突变状态密切相关，c-kit突变患者有效率达80%以上⑶。国外文献报道SCLC中c-kit基因突变率较低。Boldrini等报道突变率为8.33%（5/60）,其中2例外显子9突变（N495I）,3例外显子11突变（N567K）,均为有义突变。突变患者中1例c-kit蛋白表达阴性，4例阳性表达（20,oBurgera等对14例c-kit蛋白表达阳性的SCLC进行11号外显子突变检测，未发现激活突变⑵】。提示c・kit突变与c-kit表达间无明确的相关性，而前述研究入组患者多进行蛋口表达检测而非

6、突变检测，且c・kit突变率较低，故可解释为何榕列卫疗效欠佳。然而国内一项小样木的报道，13例患者中有5例c-kit基因的突变,突变率38.15%,显著高于国外报道⑵】。但该项研究入组病例有限，东西方人群c・kit突变是否存在差异，有待进一步证实。2、EGFREGFR是原癌基因c-ERBBl的表达产物，隶属于表皮生长因子受体（HER）酪氨酸激酶家族EGFR与EGF结合激活下游PI3K-AKT、MAPK・ERK、JAK-STAT信号通路，促进细胞分裂、分化、肿瘤转移及血管形成。SCLC细胞株中存在不同程度EGFR表达，且EGFR阳性细胞系侵袭性更强⑵如。在

7、EGFR突变型的NSCLC患者屮选择性应用小分子酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼已取得了显著的临床获益，月.EGFR基因突变或扩増是重要的疗效预测因T[26-271oSCLC细胞试验亦显示吉非替尼具有抑制肿瘤生长、逆转化疗耐药的作用[28然而,国内外文献报道的小细胞肺癌中EGFR突变率较低。TatematsuA等对122例日本SCLC患考肿瘤组织EGFR突变进行检测，仅5例突变，突变率4%,其屮3例合并NSCLc

8、[291oShiaoTH等对76例SCLC组织进行EGFR基因突变检测，仅发现2例EGFR外显子19巒（2.6%）【叫口前也少数临床研究探讨SCLC

9、患者吉非替尼疗效。Okamoto报道了一例不吸烟女性患者，细胞学诊断为腺癌，支气