晚期非小细胞肺癌的靶向治疗(综述)

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1、晚期非小细胞肺癌的靶向治疗（综述）2015-03-10来源：丁香园作者：张波曾几何时，晚期非小细胞肺癌（NSCLC）

2、患者只能接受化疗。但是，其疗效已经到了一个瓶颈期，无法再进一步。可喜的是，随着人们对分了遗传学认识的不断增强，NSCLC被细分为各种不同的分子亚型，并山此诞化了各类分子靶向治疗药物。靶向药的应用，明显改善了NSCLC患者的预后。彳iMj表皮主长因子受体（EGFR）突变和间变性淋巴瘤激酶（ALK）亘排的肿瘤患者的一线治疗屮，化疗并没有一席之地，除非该患者的“可药化驱动基因（dmgg

3、abledriveroncogene）缺失。2015年2月17HKuniarakulasinghc等在rcspirology上发布综述,全面讨论临床相关的驱动基因突变的悄况、肺腺癌和鳞癌的最新分子分型、分子靶向药物在治疗中的地位及其耐药机制。肺癌是肿瘤世界的头号杀手。在2014年，预计将有22421（）名新确诊的肺癌患者，而且其中人部分为晚期NSCLC。在很长一段时间里，人类面对晩期NSCLC只能使用“含钟娄约物的化疗'这一招。这招与最佳支持治疗相比，虽然一定程度上增加了患者总生存期（OS）,但

4、它的上限也仅限于20%的反应率和8・10个月的中位牛.存期。随着分子遗传学研究的不断进展，人们慢慢尝试识别导致NSCLC的关键基因突变。这些存在于癌棊因上的遗传变异能编码调控细胞增殖和存活的信号蛋白。癌某因依赖这个概念应运而生，而它存在的基础，是“肿瘤的生存非常依赖于单一的癌基因表达”这一观点。具体到NSCLC，其癌基因依赖特性已被证明，也因此诞生了各种特异性的分了靶向约物。肺腺癌作为占据NSCLC总数50%以上的大八，是最常见的组织亚型。这样分型的意义在于，随机试验结果表明，非鳞状NSCLC使

5、用钳-培美

6、11

7、塞效果优于钳-吉西他滨。肺腺癌可以根据相关驱动基I大I突变进•步细分成更多的亚群（图1）。截止貝前,…这些驱动基因包括EGFR,KRAS,HER2,PIK3CA,BRAF,MET基因突变和ALK,ROS1和RET基因重排■鳞状细胞癌在NSCLC中排名第二，人约占-20-30%的病例。在鳞状细胞癌中，EGFR基因突变非常罕见，只有成纤维细胞住长因子受体-1（FGFR1）的基因扩增，盘状结构域受体2（DDR2）基因突变和PI3KCA基因的扩增和突变比较常见（图1）。针对上述变异的E

8、RBB27%ALK1%ROS12%BRAF7%AdenocarcinomaSquamouscellcarcinomaOtherNoneOther20%PIK3CAmutation16%PTENmutation/deletion15%KRASUnknown21%FGFR1amplification15%DDR2—Mutation4%EGFRamplification9%靶向治疗药物在临床上也确实IF•常有效。图1•非小细胞肺癌遗传变异的简要情况EGFR突变EGFR又叫HER1或者ErbB1,是Er

9、bB受体家族四大成员EGFR过分频繁表达能激活下游重要的信号通路(如ALK),从而导致细胞增殖，存活，转移及血管生成等。因此，在NSCLC的研究中，EGFR—直是一个热点。像吉非替尼和厄洛替尼这样早期的小分了EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)在刚问吐时是面向所有既往接受过化疗的NSCLC患者的。而像阿法替尼(afatinib)和达克替尼(dacomitinib)这样新推出的EGFRTKI则在此基础上有了长足的发展。冋顾性研究显示，亚裔、女性、腺癌、既往少量/无吸烟史等临床特点可以增加EGFRTK

10、I治疗的敏感率。这个结论的分子基础是，18-21号外显子突变(最常见的是19号外显子的缺失和21号外显了上的L858R位点突变)能编码出大量EGFR酪氨酸激酶，上述突变分别占总突变情况的45%和4()%。另外还有18号外显子的突变及20号外显子的插入突变，占总突变情况的5%-10%018号外显子的突变能增加EGFRTKI的敏感性，而20号外显子的突变却会导致EGFRTKI原发耐药。EGFR突变在拥有前述临床特征的患者■屮更加常见。肺腺癌患者■屮，人约有15%的白种人和30-50%的东亚人拥有EG

11、FR基因突变。而对于那些无吸烟史的东亚人,这项比例高达50-60%o多项研究表明，对于初发的做感性EGFR突变的NSCLC患者，应用TKI治疗在反应率(ORR)、无进展生存期(PFS)和牛活质量上均优于化疗。易瑞沙泛亚洲研究(IPASS)结果衣明，对于经选择的NSCLC患者，吉非替尼效果优于紫杉醇+卡钳的化疗。但对于EGFR野生型患者，TKI治疗效果并不理想，1.5个刀的PFS完败于化疗组的6.5个月。在其他随机研究中，吉非替尼、厄洛替尼及阿法替尼均能改善有EGFR基因突变患者的ORR和PFSo