晚期非小细胞肺癌的靶向治疗(综述).doc

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1、晚期非小细胞肺癌的靶向治疗（综述）2015-03-10來源：丁香园作者：张波曾几何时，晚期非小细胞肺癌（NSCLC）

2、患者只能接受化疗。但是，其疗效已经到了一个瓶颈期，无法再进一步。可喜的是，随着人们对分了遗传学认识的不断增强，NSCLC被细分为务种不同的分了亚型，并由此诞生了各类分了靶向治疗药物。靶向药•的应用，明显改善了NSCLC患者的预后。带仃表皮生长因予受和曲叩〔突变和间变性遊巴瘤邀酵3^1贞捋的肿瘤患者的一线治疗中，化疗并没有一席之地，除菲该患者的，■药化驱动基囲（druggabledriveroncogene）缺失。2015年2月17LIKumaraku

3、lasinghe等在respirology上发布综述,全面讨论临床相关的驱动基I大I突变的情况、肺腺癌和鳞癌的最新分了分型、分了靶向药物在治疗屮的地位及其耐药机制。肺癌是肿瘤世界的头号杀手。在2014年，预计将有224210名新确诊的肺癌患者，而且英屮人部分为晩期NSCLC。在很长一段时间里，人类面对晚期NSCLC貝能使用“含钳类药物的化疗"这-•招。这招与报佳支持治疗相比，虽然一定稈度上增加了患者总工存期（0S）,但它的上限也仅限于20%的反应率和8-10个月的屮位生存期。随看分了遗传学研究的不断进展，人们慢慢尝试识别导致NSCLC的关键基因突变。这些存在于癌基因

4、上的遗传变异能编码调控细胞增殖和存活的信号蛋白。癌基因依赖这个概念应运而生，而它存在的基础，是“肿瘤的生存非常依赖于单」的癌基因表达"这一观点。具体到NSCLC,其癌基因依赖特性已被证明，也因此诞生了各种特界性的分了靶向药物。肺腺癌作为占•据NSCLC总数50%以上的大户，是最常见的组织亚型。这样分型的意义在于，随机试验结果表明，非鳞状NSCLC使用钳■培美1山塞效果优于钳■吉西他滨。肺腺癌可以根据相关驱动基因突变进影细分成更多的亚群（图1）。截止目前，这些驱动基因包括EGFR,KRAS,HER2,PIK3CA,BRAF,MET基因突变和ALK,ROS1和RET基因

5、重排,鳞状细胞癌在NSCLC屮排名第二，大约占-20-30%的病例。在鳞状细胞癌屮，EGFR基因突变非常罕见，只有成纤维细胞生长因了受体（FGFR1）的基因扩增，盘状结构域受体2（DDR2）基因突变和PI3KCA基因的扩增和突变比较常见（图1）。针对上述变异的靶向治疗药物在临床上也确实非常仃效。AdenocarcinomaSquamouscellcardnoma图1.非小细胞肺癌遗传变异的简要情况EGFR突变EGFR又叫HER1或者ErbB1,是ErbB受体家族四大成员之一。EGFR过分频繁表达能激活下游重要的信号通路（如ALK）,从而导致细胞增殖，存活，转移及血管

6、生成等。因此,在NSCLC的研究中,EGFR-直是•个热点。像吉非替尼和厄洛替尼这样早期的小分了EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）在刚问lit时是面向所有既往接受过化疗的NSCLC患者的。而像阿法替尼（afatinib）和达克替尼（dacomitinib）这样新推出的EGFRTKI则在此基础上有了长足的发展。I叫顾性研究显示，亚裔、女性、腺癌、既往少量/无吸烟史等临床特点可以增加EGFRTKI治疗的敏感率。这个结论的分了基础是，1&21号外显了突变（最常见的是19号外显了的缺失和21号外显了上的L858R位点突变）能编码出大最EGFR酪氨酸激酶，上述突变分别人总突变

7、情况的45%和40%o另外还有18号外显子的突变及20号外显子的插入突变，占总突变情况的5%-10%o18号外显了的突变能增加EGFRTKI的敏感性，而20号外显了的突变却会导致EGFRTKI原发I耐药。EGFR突变在拥冇前述临床特征的患者屮更加常见。肺腺癌患者屮，大约有15%的白种人和30-50%的东亚人拥有EGFR基因突变。而对于那些无吸烟史的东亚人,这项比例高达50-60%o多项研究表明，对于初发的敏感性EGFR突变的NSCLC患者，应用TKI治疗在反应率(ORR)、无进展生存期(PFS)和生活质量上均优于化疗。易瑞沙泛亚洲研究(IPASS)结果表明，对于经选

8、择的NSCLC患者，吉非替尼效果优于紫杉醉+卡钳的化疗。但对于EGFR野生型患考，TKI治疗效果并不理想，1.5个月的PFS完败于化疗组的6.5个月。在其他随机研究屮，吉非替尼、厄洛替尼及阿法替尼均能改善有EGFR基因突变患者的ORR和PFS。这些研究为晚期NSCLC的合理治疗提供了依据。因此，晚期NSCLC患者应常规进行EGFR基因检测，并根据突变情况选择是否行EGFRTKI线治疗。一般情况下患者■对EGFRTKI耐受性良好。EGFRTK1常见的副作用包括座疮形式皮疹，皮肤瘙痒和腹泻。相比化疗，很少出现3级・4级不良反应，故较少出现调柴剂輦和停药。坏消息是，所