治疗双相障碍的药物临床试验设计考虑要点

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1、栏II化药药物评价>>临床安全性和有效性评价标题治疗双相障碍的药物临床试验设计考虑要点作者赵德恒郑冬瑞杨焕部门正文内容化药临床一部双相障碍(Bipolardisorder,BP)也称双相情感障碍，一般是指既有躁狂或轻躁狂发作，又冇抑郁发作的一类心境障碍。双相障碍一般呈发作性病程，(轻)躁狂和抑郁常反复循坏或交替出现，也对以混合方式存在，并对患者的日常生活及社会功能等产生不良影响⑴。因其临床症状复杂，具有高复发率、高H杀率、低诊断率、低治疗率的特点，一直受到精神卫生工作者的高度关注。本文在借鉴国内外相关指导原则基础上，结合双相障碍疾病特点，概述了研发治疗双相障碍的新药进行临床试验的基本设计要求

2、，以及针对申请治疗特定适应证的关键性试验设计要求和特殊人群研究等相关考虑要点。以期为药品注册中请人和临床研究者开展治疗双相障碍的新药临床试验提供参考。1临床试验基本设计要求1.1设计类型通常，应采用随机、双盲、平行对照的研究设计。可以设定阳性药物和安慰剂作为对照来评价药物疗效。在临床试验中，安慰剂对•照对疗效确证和安全性的评价均有无可替代的作用，但是针对该领域药物的研究，在试验屮采用安慰剂作为长期治疗可能存在伦理学问题，所以，在考虑试验设计方案时，必须权衡利弊,｛求最佳设计方案。推荐创新药的临床试验采用安慰剂和阳性药物三臂试验设计。通过这种方法既可以证实新药的疗效，乂可以评价其相关的获益/风

3、险，获得可靠而全面的结论。阳性对照通常指以公认有效的药物或方法作为对照。一般选用获得用于治疗冃标适应证的上市药（推荐选用hl前公认的安全冇效药物，H最好选用原研药厂生产的药物）。试验药与阳性对照药物Z间的比较盂要在相同条件下进行，阳性対照药物使用的剂量、给药方案必须是该药最佳剂量和最佳方案（以上市说明书为准），否则会导致错课的结论。当试验方案屮只设定阳性药物作为对照组时，需要充分考虑检验灵敏度的问题。根据试验冃的，阳性对照试验一般分为优效性试验、非劣效性试验和等效性试验。在进行非劣效或等效性试验时，如所选阳性对照药本身实际无效，则尽管试验结果表明试验药物与阳性对照药二者非劣效或等效,但此结果

4、并不足以说明试验费物冇效。所以，为保证试验设计的灵敏度，需要增加一个安慰剂对照以明确试验药物是否有效⑵。如果能证明试验药物优效于一种已被充分确认的阳性对照药时，则可以采用试验药物与阳性药比较的两组对照试验设计。应尽可能采用双盲设计以避免人为的偏倚。如确实无法做到双盲，应有合理的解禅，并有减少人为偏倚的措施。1.2研究人群和患者的选择尽管DSM-IV>ICD—10和CCMD-3均为目前临床常用的诊断工具，但注册临床试验时应采用国际公认的疾病分类系统对双相障碍患者进行诊断及分类，酋选DSM-IV诊断标准（由于DSM-ViE处于修订中，建议随吋更新诊断标准）。对于双相障碍的诊断和治疗，全面的病史收

5、集尤为重要，特别是与（轻）躁狂和抑郁发作病程和临床特点有关的资料（包括临床症状学特征、病程特征，以及既往的治疗效果等），并应详细记录。量化工具（诊断用和症状评估用）是粕神疾病临床评估的重要辅助于•段。其中，诊断量表用于辅助疾病诊断；症状最表可作为疾病的一般资料，评估冇无靶症状及其严重程度，定期随访评定可作为病情变化的监测指标及反映疗效的指标。另外，在入选标准中应规定所使用症状虽表的划界分数。这对于阅读研究报告的人清楚理解入选标准是必不可少的。针对特定适应证的研究人群和患者的选择，将在下而特定适应证试验设计要求中分别说明。1.3样本量样本量需要按照所采用的设计类型根据统计学原理进行计算。不同的

6、设计类型计算样本量的方法也不同。在研究方案屮应对样本量的计算方法了以说明，最好根据有效者例数进行估计。1.4筛选和导入期应详细记录既往用药情况和其他合并药物。在使用试验药物前必须经过清洗期，停用原来所服用的药物,以避免既往用药影响试验结果。为避免给患者带來不必要的风险，在停笏过程中，应定期随访，严格执行停笏规则，并准备相关的抢救药物。1.5合并用药或辅助治疗当合并使川町能彩响治疗结果的药物时，应该详细记录，并评估其对疗效的影响。标准化心理治疗、心理教育、社会支持或心理咨询可以作为辅助治疗，操作应规范并记录，在结果分析时应予以解释说明。要仔细评佔这些治疗对整体疗效口J能带來的影响。1.6统计学

7、临床试验的统计分析首选要考虑的是统计分析集，分析集应当在试验方案的统计部分加以明确说明。在优效性试验、等效性试验或非劣效试验中，全分析集和符合方案集的作用是不同的。在优效性试验中为了避免山于符合方案集对疗效的偏大估计，一般以全分析集作为主要的分析集。在验证性试验中，应同吋作全分析集和符合方案集分析，并对它们的羌异进行讨论和解释。当全分析集和符合方案集得出基本相同的结论时，说明试验结果叮靠。但是，如果符合方案集