抗微生物药物

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1、2003.12.30第12章抗微生物药物第12章抗微生物药物第一节抗生素第二节化学合成抗菌药第三节抗真菌药与抗病毒药第四节抗微生物药的合理应用抗菌药物概论Introductiontoantibacterialdrugs一.基本概念二.抗菌机制三.细菌的耐药性四.合理应用五.药物分类内容病原微生物抗微生物药抗菌作用耐药性抗病能力致病作用不良反应体内过程机体一.基本概念1.抗菌药物（antibacterialdrugs）：对病原菌具有抑制/杀灭作用的药物，属于化疗药。化学治疗药物（chemotherapeuticdrugs)：用于治疗细菌、真菌、病毒、寄生虫以及恶性肿瘤细胞

2、所致疾病的药物，简称化疗药。化学治疗（chemotherapy）：细菌、真菌、病毒、寄生虫和恶性肿瘤细胞所致疾病的药物治疗，简称化疗。4.抗菌谱（antibacterialspectrum）：抗菌范围窄谱：仅对单一菌种单一菌属有抗菌作用广谱：不仅对细菌有作用，而且对衣原体、支原体、立克次体、螺旋体及原虫抑制作用。5.抗菌活性（antibacterialactivity）：是指抗菌药抑制/杀灭细菌的能力。抑菌药：仅抑菌的生繁而无杀灭作用的药物杀菌药：既能抑菌,又能灭菌的药物评价指标：最低抑菌浓度（MIC）：能够抑制培养基中细菌生长的最低浓度。最低杀菌浓度（MBC）：能够

3、杀灭培养基中细菌的最低浓度。6.抗生素后效应（postantibioticeffect，PAE）：抗生素在撤药后其浓度低于最低抑菌浓度时，细菌仍受到持久抑制的效应。7.化疗指数（chemotherapeuticindex，CI）：动物半数致死量（LD50）和治疗感染动物的半数有效量（ED50）的比值，即:CI=LD50/ED50。意义：是评价化疗药安全性的指标;化疗指数越大，表明疗效越高，毒性越低,用药越安全；但化疗指数越大并非绝对安全二.抗菌药物作用机制与药物作用有关的细菌结构胞浆内胞浆膜细胞膜外N-乙酰胞壁酸前体消旋酶合成酶N-乙酰胞壁酸五肽N-乙酰葡萄糖胺甘氨酸二

4、糖复合物直链十肽转肽酶粘肽磷霉素环丝氨酸↗↘万古霉素杆菌肽-内酰胺类N-乙酰胞壁酸1.抑制细胞壁粘肽的合成多肽类——增加细菌胞浆膜的通透性如多粘菌素多烯类——增加真菌胞浆膜的通透性如制霉菌素①抑制叶酸的合成2.增加胞质膜的通透性3.抑制核酸的合成谷氨酸食物+二氢叶酸合成酶二氢叶酸还原酶二氢蝶啶二氢叶酸四氢叶酸+对氨苯甲酸一碳单位(PABA)核酸合成——①影响叶酸代谢——↑磺胺砜类对氨水杨酸↑甲氧苄啶甲氨蝶啶乙胺嘧啶如：喹诺酮类—（-）DNA回旋酶RFP—（-）依赖DNA的RNA多聚酶氨基苷类蛋白质合成全过程抑制药四环素类30S亚基抑制药氯霉素林可霉素类50S亚

5、基抑制药大环内酯类②抑制DNA、RNA的合成4.抑制蛋白的合成氨基苷类氨基苷类氨基苷类四环素类大环内酯类氯霉素类林可霉素类︱抑制细菌蛋白质合成︱三、细菌对抗菌药物的耐药性（一）耐药性（drugresistance）的概念耐药性是指病原体或肿瘤细胞对反复应用的化学治疗药物敏感性降低或消失的现象。耐药性的分类：固有耐药性：是由细菌染色体基因决定而代代相传的耐药性，如肠道杆菌对青霉素的耐药；获得耐药性：大多由质粒介导，但亦可由染色体介导的耐药性，如金葡菌对青霉素的耐药。1.产生灭活酶①水解酶：如-内酰胺酶青霉素型：水解青霉素类头孢菌素型：水解头孢菌素类和青霉素类②合成酶（钝

6、化酶）：如乙酰化酶、磷酸化酶、核苷化酶将相应的化学基团结合到药物分子上使药物失活。（二）细菌耐药性产生机制（1）改变靶蛋白结构如：RFP耐药菌RNA多聚酶的-亚基结构改变造成的耐药。（2）增加靶蛋白数量如：金葡菌对甲氧西林的耐药（3）生成耐药靶蛋白如：金葡菌产生青霉素结合蛋白PBP2A，与β-内酰胺类抗生素亲和力极低导致耐药2.改变靶位结构5.主动流出作用喹诺酮类大环内酯类等泵出菌体外外排蛋白系统（细菌细胞膜上）3.降低细胞膜的通透性使药物不易进入菌体内如：细菌对-内酰胺类、四环素的耐药4.改变代谢途径如：耐磺胺药的细菌自身产生PABA/直接利用叶酸转化为二氢叶酸细

7、菌耐药质粒在微生物间转移方式：1.转化:耐药菌基因组合到敏感菌上。2.转导:由噬菌体将耐药基因转给敏感菌。3.接合:耐药菌与敏感菌直接接触。4.易位:(转座)耐药基因从质粒到质粒从质粒到染色体或染色体到噬菌体.四.抗菌药的合理应用用药原则：1.明确诊断：临床诊断、病原诊断2.合理选药：根据抗菌谱、抗菌活性、药动学和不良反应3.调整剂量和疗程：根据肝肾功能、生理状态4.防止滥用：（1）杜绝不必要用药：如病毒感染（2）避免局部用药（3）控制预防用药（4）合理联合用药预防用药的指征1.预防风湿热复发：如苄星青霉素清除咽喉部的溶血性链球菌2.传染