婴幼儿血管瘤相关因子探究进展

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1、婴幼儿血管瘤相关因子探究进展婴幼儿血管瘤为良性先天性血管病变，在新生儿的发病率为1%〜2%,男女发病比例为1：3〜5。约三分之一的患儿在刚出生即被发现有红色毛细血管扩张的斑点，其余大多在出生后2周才被发现［1］。所有婴幼儿血管瘤都表现出特殊的病变过程，即瘤体增生后有一自发的缓慢消退过程［2］。临床上婴幼儿血管瘤通常分为三期：增生期、消退期和消退完成期。目前，婴幼儿血管瘤的发病机制仍未明确。近年来的各种研究进展，可大体分为两大类。1内皮细胞具体来源的内在理论机制假说1.1婴幼儿血管瘤胎盘来源假说：由North等［3］在2000年首次提出，他们研究

2、发现婴幼儿血管瘤均表达胎盘微血管标志物一一层粘连蛋白、FcyRII、葡萄糖转运蛋白-1(glucosetransporter-1,GLUT-1)和LeY,鉴于血管瘤独特的临床特点及与胎盘抗原的相似性，他们提出了血管瘤起源的两种假设：血管瘤是入侵的血管形成细胞在皮肤及皮下组织的间质中向胎盘微血管表型不规则分化的结果；血管瘤来源于栓塞的胎盘细胞。Barnes等［4］运用基因芯片技术对比了胎盘和婴幼儿血管瘤基因转录情况，发现其相似性远远超出了其他8种组织和其相关来源的病变组织的基因转录水平的相似性，进一步支持了该假说。1.2内皮祖细胞来源假说：由Kl

3、einman等［5］在2003年第一次提出，该研究小组通过分析血管瘤患者外周血中单核细胞中内皮祖细胞数，发现其比例为健康志愿组的15倍。此外，他们将获取的健康志愿者的内皮细胞在体外培养，发现也可以表达血管瘤特异的表面标志物：CD32与分层蛋白。上述研究提示血管瘤细胞与内皮祖细胞在分子生物学上具有相关性。1.3血管瘤干细胞来源假说：由Khan等［6］提出，认为在血管瘤增殖期出现大量的血管内皮细胞的扩增，其来源可能为原本就已存在的血管瘤干细胞的克隆性增生。该研究小组从血管瘤组织中分离出具有干细胞表面特异标志CD133的细胞，并证明此单克隆细胞具有多

4、项分化的潜能。1.4成血管细胞来源假说：认为由胚胎发育过程中残留的成血管细胞发育形成单独的血管瘤组织［7］。增生期血管瘤内皮细胞共表达作为内皮细胞特异标志的CD34,作为淋巴内皮细胞的表面特异标志LYVE-1,作为单核细胞表面标志的CD14与作为树突状细胞表面标志的CD83O血管瘤组织内细胞表达的不同抗原，可以间接说明血管瘤组织是来源于具有多项分化潜能的祖细胞。2外周环境因素在血管瘤发生发展过程中的影响作用2.1雌激素水平异常：20世纪80年代中期,Sasaki等［8］发现增生期血管瘤患儿血清雌激素水平升高，且瘤体内有丰富的雌激素受体。Tang

5、等［9］通过动物试验发现雌激素在血管瘤生长中扮演角色，雌激素促进内皮细胞增殖，形成毛细血管样结构。Sun等［10］的离体试验显示，雌激素协同血管内皮生长因子(vascularendothelialgrowthfactor,VEGF)促进血管内皮细胞的增殖。而且对血管瘤组织雌激素受体的检测结果指出血管瘤可能为雌激素的靶组织。实验和临床的许多线索说明雌激素为血管瘤形成发展的重要影响因素，其主要通过调节包括基质金属蛋白酶(matrixmetalloproteinase,MMP)-9,内皮祖细胞(endothelialprogenitorcells,E

6、PCs)及NO在内的关键的成血管因子来发挥作用。2.2局部低氧分压与缺氧诱导因子la(hypoxiainduciblefactor-1a,HIFTa):Ritter等［11］发现在婴幼儿血管瘤中单核细胞与粒细胞的存在，指出血管瘤的发生发展可能与局部的低氧环境有关。Kleinman等［5］在增殖期血管瘤中检测出HIF-1a的表达。最近的研究倾向于认为血管瘤组织中HIF-1a表达上调是因为血管瘤内皮细胞大量增殖却未形成完整的血管管腔，以致有氧血供不足，引起组织缺氧，进而导致其表达上调，引发一系列的组织损害，如溃疡。缺氧的微环境导致一些反应性的细胞因

7、子的表达上调，除了HIFTa,还有如间质细胞源性因子1a(stromalcellderivedfactor-lalpha,SDF-lalpha)和VEGF,后两者均促进内皮祖细胞的募集和增殖［12］o2.3血管内皮生长因子(vascularendothelialgrowthfactor,VEGF)：在以往关于肿瘤发病机制的研究中，学者们发现VEGF通过调节基质金属蛋白酶(matrixmetalloproteinase,MMP)~2和-9的转录水平，诱导组织因子、蛋白水解酶及基质胶原酶的表达，改变细胞外基质和基膜，诱导肿瘤血管的生成［13］。VE

8、GF似乎在新生血管形成的早期起促发作用，通过招募外周细胞和平滑肌细胞促进毛细血管节段形成和完整血管壁形成。血管内皮细胞周围的细胞对血管的整合和成熟非常