树突细胞在直肠癌免疫治疗中的研究进展

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1、树突细胞在直肠癌免疫治疗中的研究进展作者：李响刘朋飞朱磊周余来【关键词】树突细胞；直肠癌；疫苗；免疫疗法直肠癌是胃肠道中常见的恶性肿瘤，其发病率仅次于胃癌和食道癌，是人肠癌的最常见部位（占65%左右），且患病人群以中老年为主。由于老年人的脏器功能较青年人有所减退，且易患多种疾病，故老年人直肠癌相对中青年有其特殊性。对丁直肠癌处理的手段通常所采用的方法是直肠系膜的整体切除并结合放射疗法。但是复发率高，严重影响了患者的生活质量〔1）。目前，免疫治疗已经被认为是继放疗、化疗、手术切除之后的第4种肿瘤治疗模式，主要

2、有肿瘤抗原疫苗、多肽疫苗、基因疫苗以及树突细胞（DC）疫苗等，其中以DC疫苗为基础的主动免疫治疗，已成为最近研究的热点（2〕。1直肠癌免疫逃逸机制及免疫耐受表现人体的免疫系统在防止肿瘤发生过程中起着关键性作用。现已证实，人体免疫系统的功能缺陷是造成肿瘤免疫逃逸的主要机制之一，并且还制约着肿瘤免疫疗法的效果〔3）。1.1肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）凋亡机制近些年发现，很多肿瘤组织中都存在TIL,TIL在肿瘤免疫中的作用非常重要。它可通过Fas系统或释放颗粒酶、穿孔素杀伤肿瘤细胞。但是，当直肠癌细胞表达Fasl时

3、，Fasl可诱导TIL发生凋亡，进而反击机体免疫系统，一定程度上诱导了肿瘤的免疫逃逸，而且肿瘤抗原EpCAM与人类白细胞相关免疫球蛋白样受休(LATR1)相结合后，可直接对细胞免疫反应产生抑制作用〔4)。1.2直肠癌免疫耐受表现直肠癌细胞能够通过多种机制诱导免疫耐受，表现为：Thl细胞凋亡，Th2细胞极化，调节性T细胞数量增加，T细胞和NK细胞CD3复合物©链表达卜'调，外周血中不成熟细胞增多，而且血清中TGFB、IL10等细胞因了浓度升高〔4)。鉴丁DC的免疫学特性以及类浆细胞DC抗原提成作用的新进展〔5

4、〕，DC已经成为直肠癌治疗的一种潜在手段。2DC的免疫学特性DC由美国学者Steinman⑹于1973年发现，是目前所知功能最强大，并且是惟一能激活初始性T细胞的抗原提呈细胞。DC可有效地诱导初始T细胞的增殖和应答，促进CTL和辅助性T细胞(Th)的生成。根据DC的来源，可将其分为骨髓来源DC和类浆细胞DC两类⑺。未成熟DC常位于抗原易于入侵部位，如肠黏膜，它们能够特异性捕获抗原，但缺乏激活T细胞的能力(8)。随着DC逐渐分化成熟,它们仲出许多树突样或伪足样突起，渐渐移至外周淋巴器官，发挥抗原呈递作用，并与

5、抗原特异性T细胞相互作用而启动免疫反应。DC是人体内功能最强大的专职抗原提呈细胞，成熟的DC可通过表达MHCI和MHCII分子等途径提呈抗原。DC表达的MHCI类抗原的量要比巨噬细胞多5~20倍，而MHCI类抗原正是所有抗原提呈细胞将抗原提呈给T细胞的中介分子，因此，DC的抗原提呈能力比巨噬细胞高10〜30倍〔9〕。由此可见，DC在免疫监视、抗原的摄取和搬运等方面均有一定作用。3DC与肿瘤的关系DC与肿瘤的关系密切。一般来说，人体肿瘤微环境中的DC及肿瘤浸润DC(TiDC)的数量、功能与肿瘤的预后呈正相关。

6、Tshigarni等〔10〕检测了胃癌患者肿瘤组织中TiDC的表达，结果显示:DC浸润程度与患者远处淋巴结和腹腔转移以及病情恶化程度呈负相关。对某些实体瘤内的DC浸润程度研究亦证明TiDC数量愈多，则患者预后愈好。所以，TiDC在肿瘤的免疫激活与免疫耐受屮均有一定作用。大多数肿瘤组织中DC的含量有限，且多数处于未激活状态,这与肿瘤产生的细胞因子对DC的影响有关。例如：TNFa抑制DC对特异性CTL细胞的激活；血管内皮生长因了(VEGF)抑制DC前体分化发育为成熟的DC；IL10抑制DC表达刺激分子B7O总Z

7、,在肿瘤组织内，肿瘤细胞可以通过释放免疫抑制因子造成DC的功能缺陷，使其无法有效的呈递抗原，而且，这对T细胞的活化及其功能均有•定抑制作用。4直肠癌的DC疫苗直肠癌患者往往预后较差，并且复发率高。经过研究者的不断探索，以树突细胞为疫苗治疗直肠癌已经取得了较为显著的成果。4.1直肠癌细胞裂解产物致敏DCBurgdorf等(11〕应用直肠癌患者的外周血单核细胞，经含有肿瘤细胞表面抗原的肿瘤细胞裂解物反复冲击，从而致敏DC形成疫苗。对17例直肠癌患者每人2w注射1次疫苗，共注射10次。依据国际癌症研究组织的分级标

8、准进行评定，其中4例病情得到了稳定。对患者的后续研究证明，DC疫苗的治疗方法安全、无毒性，其对于直肠癌的病情稳定率可达24%(4/17)o4.2肿瘤相关抗原肽负载DC疫苗肿瘤抗原肽致敏的DC具有很好的靶向性。这种DC能显著诱导机体CTL的激活，进而产牛抗肿瘤免疫，发挥一定的保护性作用。Ueh等U2)最近从13例肿瘤晚期患者的外周血中成功诱导了成熟的DC,用癌胚抗原(CEA)抗原肽对DC进行修饰，进而制备肿瘤疫苗，