树突状细胞在肿瘤免疫治疗中的应用与前景论文

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1、树突状细胞在肿瘤免疫治疗的应用与前景摘要：树突状细胞(DC)是机体内最强大的抗原递呈细胞，具有诱导特异性的细胞毒性T淋巴细胞生成的特殊功能。随着肿瘤学、免疫学及分子生物学的进步，人们对DC的认识不断深入。大量研究表明，DC在调控机体的免疫应答以及抗肿瘤过程中具有至关重要的作用。以DC为基础的肿瘤免疫治疗以及DC疫苗等方面在临床应用取得显著进展，其作为肿瘤治疗手段展示了良好的应用前景。关键词：树突状细胞肿瘤免疫治疗一、肿瘤免疫与树突状细胞1.1肿瘤免疫（tumorImmunology）肿瘤免疫（tumorI

2、mmunology）是研究肿瘤的抗原性、机体的免疫功能与肿瘤发生、发展的相互关系，机体对肿瘤的免疫应答及其抗肿瘤免疫的机制、肿瘤的免疫诊断和免疫防治的科学。设想肿瘤细胞可能存在着与正常组织不同的抗原成分，通过检测这种抗原成分或用这种抗原成分诱导机体的抗肿瘤免疫应答，可以达到诊断和治疗肿瘤的目的，但这方面研究没有取得明显的进展。1.2树突状细胞（DC）1868年，PaulLangerhans在皮肤组织中首次观察到DC，在1973年RalphSteinman和Cohn在鼠的脾脏中分离出DC并发现其免疫功能。此

3、后2O年问，DC在各种组织中被发现，并能够在体外进行培养，因此加快了DC的研究并使临床应用成为可能。目前认为存在两大类DC：一类是骨髓源性DC。其中包括两个分支：①是存在于皮肤样复层上皮的LCs；②是其他组织中的间质性DC(intDC)。它们共同的特点是分泌1L一12，诱导CIMT增值，不同点是intDC可分泌IL一10，诱导B向浆细胞分化，而LCs可能与细胞毒CD8T活性有关；另一类是类浆细胞DC(pDCs)。是在病毒入侵体内后发挥作用，在几小时内，分泌大量的抗病毒的细胞因子，因此判断pDCs有吞噬外源

4、抗体，介导免疫起始的作用。从另一角度，可以将DC分为组织来源的和外周血来源的。组织来源的DC是从外周组织中迁徙到淋巴结，在感染中处于不稳定状态。血液来源的DC的整个生命周期都存在于脾脏和淋巴结。这两类DC也可以再加以细分。它们在不同成熟阶段的抗原提呈能力表现出根本的不同。通常认为，DC从淋巴系统迁移到引流淋巴结draininglymphnodes(LNs)，是适应性免疫应答的开始。外周血中的未成熟DC通过吞噬外来抗原等，转变为成熟DC，并向前哨淋巴结(sLN)等淋巴器官迁移，同时吞噬能力减弱，抗原提呈能力

5、加强。外来抗原入侵机体后，被DC吞噬，诱导DC成熟。成熟的DC表面分子发生一系列变化，已知CCR7是成熟DC向次级淋巴器官迁移的重要驱化因子，然而对CXCR4的功能了解不多。在CCR7一CCL19与CXCR4一CXCL12两对比发现，CCR7在DC迁移中发挥的作用要强。Hansson等发现在幽门螺杆菌刺激下，人DC的成熟、体外迁移、细胞因子的表达。并以非病原大肠杆菌刺激的DC做对照组。结果显示，幽门螺杆菌组可以诱导DC成熟，CCR7表达升高，并向淋巴结迁移。Riter等j发现，DC从外周迁移到淋巴结，是在

6、周围环境的信号引导下，由DC自身基因表达的结构调节的。GM—CSF在sLN中的升高可以吸引更多的DC。IL一10和COX一2却阻碍DC成熟和向DC迁移。DC的最大特点是能够显著刺激初始T细胞(nativeTcel1)进行增值，而巨噬细胞和B细胞只能刺激已经活化的或记忆性T细胞，因此DC是机体免疫应答的始动者。单核细胞系统可以向巨噬细胞系和DC系分化，同时发挥吞噬并杀死病原体的功能，或介导T细胞免疫功能，这主要取决于它的分化方向。已知单核细胞的分化取决于驱化剂、外界刺激、分化因子，然而在体内复杂的生理条件下

7、是怎么分化的我们还有好多未知。近来，关于DC的抗原提呈特性的研究，取得很多进展。例如发现NOX2氧化酶通过控制吞噬体酸碱度来调控DC的抗原加工和提呈。DC缺乏NOX2将会增加吞噬体内酸性环境，抗原水解加快，结果导致抗原提呈功能下降。如果E—Cadherin黏附分子缺失，这样的DC不能释放免疫因子，结果在体内诱导一种完全不同的T细胞免疫，即CD8T细胞免疫耐受。近来研究证明，传统的认为皮肤对于外来的病原体的T细胞免疫来自淋巴结固有DC，而非皮肤DC，这是不科学的。表皮的慢病毒直接由DC提供持久抗原，皮源DC

8、高表达作用介导重组Lentivector基因免疫。众所周知，发热在微生物感染时对人体是有益的，然而其机理却鲜为人知。DC在发热时分泌脂多糖LPS，调控Toll—likereceptors(TLRs)升高，感知微生物的入侵，调控体温升高.1.3DC与肿瘤关系肿瘤的发生发展与机体免疫系统的紊乱有着密切的联系，但具体机制尚未完全清楚。肿瘤细胞低表达或不表达MHC分子及共刺激分子，某些肿瘤细胞还能分泌产生大量免疫抑制细胞因子，肿瘤微环