受体学说及其临床意义(1)

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1、第五节　受体学说及其临床意义一、受体的定义及特征大多数药物必须先与细胞膜上或细胞内的某些特定分子结合，才能发挥效应，这些特定分子被称为受体(receptor)，它是构成细胞的物质成份，有的位于细胞膜，有的位于胞浆和细胞核，大多数是某些蛋白质性质的大分子，具有严格的立体专一性，能识别和结合特异分子（配体）的位点，此位点即受体分子或受点。通过对受体的分离、提纯和鉴定，已经使人们确认了受体的存在/受体的概念起源于20世纪初。Langley分别于1878年和1903年在研究阿托品和匹罗卡品对猫唾液腺，以及箭毒对骨骼肌的作用中发现，这些药物不是通过作用于神经、腺体或肌肉，而是通过作用

2、于生物体内的某些“接受物质”（以后又有人称之为“作用点”）而起效的，并且认为药物必须先与之结合才能产生作用。1910年又发现，肾上腺素对去交感神经的动物仍有作用，进一步证实了“接受物质”的存在。受体这一名称是1909年由Ehrlich首先提出，他以“受体”这个名词来表示生物原生质分子上的某些化学基团，并提出药物只有与“受体”结合才能发生作用。同时还指出，受体具有识别特异性药物（或配体，ligand）的能力，药物-受体复合物可以引起生物效应等观点。与受体相比，生物活性物质的分子量往往很小，故通称为配体。配体包括神经递质、激素、自身调节物质或药物等。1926年Clark以乙酰胆

3、碱抑制心脏为例，计算了药物发生作用时药量所含的分子数及其面积，并与心肌总表面积进行比较，表明药物分子只能覆盖心肌面积的0.016%，从定量计算领域为受体学说提供了支持。1935年Dale根据植物神经末梢释放递质的不同，将传出神经分为两类，即肾上腺素能神经和胆碱能神经；受体也分为肾上腺素受体和乙酰胆碱受体。1948年Ahlquist提出了α-和β-两种肾上腺素受体亚型的概念；同年，Pawell及Slater合成了第一个β-受体阻断剂二氯异丙肾上腺素(DCI)，进一步确认了β-肾上腺素受体的存在，支持了Ahlquist的假说。由于科学技术的发展使得对受体的分离和鉴定成为可能，这

4、样可以直接认识受体，例如通过超速离心等技术分离细胞及其亚细胞结构；以放射性同位素标记和放射自显影技术对受体进行提纯、鉴定或定位，再以化学方法确定其立体分子结构等。受体主要分为以下几种类型，即神经递质类受体（如乙酰胆碱、去甲肾上腺素等儿茶酚胺类）、激素类受体（如胰岛素、甲状腺素、胰高血糖素、催乳素、肾上腺皮质激素类等），自身调节物质受体（如前列腺素、组胺、5-HT等）以及中枢神经系统中的某些受体（如吗啡、苯二氮卓、GABA受体等）。受体的性质如下：①灵敏性：只要很低的药物浓度就能产生显著的效应。②选择性：不同化学异构体的反应可以完全不同，激动剂的选择性强于阻断剂。③专一性：同

5、一类型的激动剂与同一类型的受体结合时产生的效应类似。例如普萘洛尔为β-受体阻断剂，它阻断肾上腺能β-受体而起到降压、抗心绞痛、抗心律失常的作用。二、受体学说药物分子与受体结合的一般表达式如下：其中D代表药物，R为受体，DR为药物受体复合物，E为效应，K为反应速率常数。药物和受体的结合反应由它们之间的亲和力(affinity)所决定。由上式可见，药物与受体的相互作用首先是药物与受体结合，结合后产生的复合物仍可解离。配体（包括药物）与受体结合的化学力主要通过共价键、离子键、偶极键、氢键，以及范德华引力。药物与受体结合部位不止一个，因此各部位可能以不同的结合力（键）来结合。药物和

6、受体结合产生效应有以下学说：占领学说(occupationtheory)占领学说分别由Clark和Gaddum于1926年和1937年提出，该学说认为：受体只有与药物结合才能被激活并产生效应，而效应的强度与占领受体的数量成正比，全部受体被占领时出现最大效应。当50%受体被占领时，所产生的效应就是最大效应的一半。但实际上，作用于同一受体的药物其最大效应并不都相等。1954年Ariens修正了占领学说，他把决定药物与受体结合时产生效应的大小称为内在活性(intrinsicactivity,α)。药物与受体结合不仅需要有亲和力，而且还需要有内在活性才能激动受体而产生效应。只有亲和

7、力而没有内在活性的药物，虽可与受体结合，但不能激动受体故不产生效应。亲和力以药物-受体复合物解离常数（KD）的倒数（1/KD）来表示。KD是引起最大效应的一半时(即50%受体被占领)的药物剂量。1956年Stephenson认为，药物只占领小部分受体即可产生最大效应，未经占领的受体称为储备受体(sparereceptor)。因此，当非可逆性结合或其它原因而丧失一部分受体时，并不会立即影响最大效应。进一步研究发现，内在活性不同的同类药物产生同等强度效应时，所占领受体的数目并不相等。激动剂占领的受体必须达到一定阈值后才