CX3CL1及其受体CX3CR1调节肾癌细胞迁移、转移及其临床意义的研究

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1、分类号：R730．2密级：学位类别：科学学位团专业学位口学校代码：1062学号：2010602494学科门类：医学天湃酱科^垮TIANJINMEDlCALUNIVERSITY硕士学位论文MASTER’SDISSERTATION论文题目：CX3CLl及其受体CX3CRl调节肾癌细胞迁移、转移及其临床意义的研究TITLEThestudyofCX3CLlanditsreceptorCX3CRlinmigration，metastasisofrenalcellcarcinomasanditsclinicalsignificance一级学科：临床医学二级学科：肿瘤学论文作者：齐立锋指导教师

2、：姚欣教授导师组成员：张宁教授天津医科大学研究生院二O一一三年五月学位论文原创性声明本人郑重声明：所呈交的论文是我个人在导师指导下独立进行研究工作取得的研究成果。除了文中特别加以标注引用的内容和致谢的地方外，论文中不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的研究成果，与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示了谢意。学位论文作者签学位论文版权使用授权书日期训弦一7日本学位论文作者完全了解天津医科大学有关保留、使用学位论文的规定，即：学校有权将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，并采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编以供查阅和借阅。同意学

3、校向国家有关部门或机构送交论文，并编入有关数据库。本论文属于保密口，在——年解密后适用本授权书。不保密匣j。(请在相对应的方框内打“√”)学位论文作者签名：导师签名：嗍阳f弓年，月f7目吼知『；年j，月J7日天津医科大学硕士学位论文中文摘要目的：肾细胞癌是肾组织肿瘤中最常见的一种肿瘤，而在肾细胞癌中又以肾透明细胞癌最为常见。鉴定调节肿瘤细胞转移的关键性蛋白对于这种致命性恶性肿瘤的预后预测、预防转移及治疗均具有重要意义。在本研究中，我们评估了几种常见肾癌细胞系及肾癌原发灶和转移灶组织芯片中趋化因子CX3CLl及其受体CX3CRl的表达情况，分析了CX3CLl及其受体CX3CRl在肾

4、癌细胞粘附、迁移和转移中的作用及CX3CR的表达与肾透明细胞癌患者预后的关系，并且进一步研究了与CX3CLl．CX3CRl诱导的肾癌细胞迁移和转移相关的下游分子信号通路。方法：1．采用western．blotting实验方法和免疫荧光实验验方法检测CX3CLl及其配体CX3CRl在肾癌细胞系和正常肾组织上皮细胞293T中的表达情况；2．采用划痕实验和趋化运动实验方法检测CX3CRl配体CX3CLl对。肾癌细胞运动能力的影响；3．采用MTT细胞增殖实验检测CX3CLl对肾癌细胞增殖能力的影响；4．采用免疫组化实验方法检测CX3CLl及其配体CX3CRl在78例原发肾癌组织芯片、16

5、例正常肾皮质组织芯片和16例转移性肾癌组织芯片中的表达，分析CX3CRl表达和肾癌转移及预后的关系；5．采用western—blotting实验方法和inhibitorymigration方法检测与CX3CLl．CX3CRl诱导的肾癌细胞运动相关的下游信号通路。结果：1．与正常人类胚胎源性肾组织上皮细胞293T相比，4种肾癌细胞系(786．O、Caki．1、A．498、SNl2C)中CX3CRl的表达水平明显增高，而4种肾癌细胞系中CX3CLl的表达量则明显少于293T细胞。A．498和786．O胞膜上和细胞质中均有CX3CRl表达，Caki．1和SNl2C仅有细胞质中表达CX3

6、CRl；2．CX3CLl可以诱导膜表面高表达CX3CRl的肾癌细胞系趋化和迁移运动：3．CX3CLl与其G蛋白偶联受体受体CX3CRl结合后可以介导肾癌细胞系786．O中P13K／Akt和ME列ERKl／2信号通路的激活；4．CX3CLl诱导的肾癌细胞趋化运动依赖于Go／Gi．CX3CRl激活的P13K／Akt和天津医科大学硕士学位论文MEK／ERKl／2信号通路；5．肾透明细胞癌组织芯片免疫组化分析结果显示，CX3CRl表达量越高，肿瘤越容易出现术后转移(户<0．005)，且CX3CRl的强表达与肿瘤患者的不良预后之间存在一个显著的正相关关系(尸<0．01)；6．肾癌转移灶组织

7、芯片免疫组化分析结果显示，转移灶中CX3CRl的表达明显高于肾癌原发灶(P<0．005)；7．与正常肾组织样本相比，‘肾透明细胞癌组织芯片中CX3CLl的表达阳性率极低，但肿瘤血管内皮细胞可表达CX3CLl。结论：1．与正常肾组织细胞相比，肾癌细胞系中CX3CRl表达水平增高，而CX3CLl表达水平降低，且肾癌转移灶CX3CRl的表达量高于原发灶；2．体外实验表明CX3CLl．CX3CRl与肾癌细胞的迁移有关；3．体内试验表明CX3CLl．CX3CRl与‘肾癌转移有关；4．临床和