格式化申报资料(CTD)的案列剖析2

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1、幻灯片1格式化申报资料(CTD)的案例剖析深圳会幻灯片2■一、原料药工艺部分案例分析与技术要求•二特性轄•三、原料药质量部分案例分析与技术要求幻灯片3原料药工艺部分案例分析与技术要求工艺硏发的目的：ICHQ8(R2):药学研发的目的在于设计一个高质量的产品，以及能持续生产岀符合预期质】［水平的产品的生产工艺。Q11(起草中)：原料药生产工艺研发的目的是建立一个能够持续生产出预期质量(关键质量属性，CQA)原料药的商业化生产工艺幻灯片4什么样的工艺资料是符合要求的？判断标准：至少需达到以下三个目的(1)详细说明药品上市后的生产工艺与过程控制(2)充分证明申报

2、工艺的合理性与大生产的可行性(3)制定全面的控制策略：对物料属性的控制生产工艺中的控制在线控制原料药的放行检测原料药的货架期标准幻灯片53.2.S.1基本信息•一、药品名称•二、结构•三、理化性质•应注意与质量部分内容一致幻灯片63.2.S.2.1生产商•金业应具休到车间和/或牛产线•地址应具体到街道及门牌号•具体要求：•1）应与申请表及动态生产现场检杳的地址与生产线一致•2）如有多个车间或多条牛产线的，应具体标明•3）如有其他单位承担了生产中的某项辅助性工作（如核磁共振鉴别），也应一并列出幻灯片73.2.S.2.2生产工艺与过程控制•不足之处：•1、林层

3、析工艺不够详细（压力、流速、组分收集的监控方式、收集时间、体积等），不能充分证明分离纯化工艺的町行性•2、未说明真空干燥的具体真空度、温度与时间•3、拟定的商业化大牛产的批量范围大于现有注册批规模的，应高度关注后续资料中是否捉供了相应的放大研究的资料幻灯片8常见问题•工艺流程图不规范，为表明工艺参数和所用溶剂•工艺描述过于简单：未以注册批为代表，未列明各反应物料的投料量及各步收率范围,也未明确关键生产步骤、关键工艺参数以及中间体的质控指标，尤其是分离纯化步骤•规模过小•未提供主要和特殊设备的型号及技术参数■大生产的拟定批量范围不明确或与现规模差距过大幻灯片

4、93.2.S.2.3物料控制•常见问题：•1、未提供所有物料的生产商与质量要求•2、起始原料的选择不合理、缺乏相应的制备工艺资料、审计资料不全面，不能控制其质罐•3、关键物料的质控方法缺乏必要的方法学验证资料幻灯片10起始原料的选择•一、起始原料选择的考虑因素•二起始原料的控制•三、对起始原料的选择依据幻灯片113.2.S.2.4关键步骤和屮间体的控制•不足之处：•1、未对关键工艺进行分析界定•2、关键质量属性不够全面，除已知杂质外，应还包括其他杂质•3、仅将精制烘干的温度定义为关键工艺参数，不够充分•4、中间体控制的各表格数据应提供相对应的检测报告和图谱

5、幻灯片12常见问题•未理解关键步骤的含义，罗列出了所有的工艺步骤•中间体的质控标准不全面（项目不全或未提供详细的分析方法I标准制订的依据不充分■重要质控项目的分析方法未提供验证资料幻灯片133.2.S.2.5工艺验证和评价•常见问题：•1、未提供无菌原料药的工艺验证资料，或验证资料不全面•2、其他原料药未提供工艺验证方案和批生产记录样稿•3、工艺验证方案和批牛产记录样稿不规范幻灯片143.2.S.2.6生产工艺的开发•技术要求：•1、提供工艺路线的选择依据，重视对基因毒性杂质的分析与控制•2、提供详细的研究资料（包括研究方法、研究结果和硏究结论）以说明关键

6、步骤确定的合理性以及工艺参数控制范围的合理性•3、详细说明在工艺开发过程中牛产工艺的主要变化（包括批量、设备、工艺参数以及工艺路线等）及相关的支持性验证研究资料•4、提供工艺研究数据汇总表•5、建议在此部分提供必要的中试放人研究资料幻灯片15目的与意义：证明工艺的合理性•基本要素•1、制备路线应有充分的依据：提供比较权威的文献资料，并说明在文献基础上是否逬行了改进•2、实验室小试阶段应对各步反应进行系统而深入的研究，确定哪些因素会影响反应的收率与产物的纯度，确定各影响因素的控制策略，确定对产品质量影响巨大的关键工艺与关键的工艺参数•3、根据小试工艺的规模与

7、拟定的大生产的规模之间的差距,进行必要的中试放大研究•4、按照工艺验证方案在实际生产线上进行工艺验证，进一步确认申报工艺的大生产可行性幻灯片163.2.S.3特性鉴定•3.2.S.3.1结构和理化性质•1、结构确证•1）重点关注晶型和界构体•2）研究用样吊的要求：•明确结果确证用样品的制备方法（精制方法）•应具有一定的纯度•具有代表性•如用到对照品，应说明对照品來源、纯度及批号幻灯片17•2、理化性质•基本要求：•捉供详细的理化性质信息，包扌舌：性状（如外观，颜色，物理状态；熔点或沸点;比旋度，溶解性，吸湿性，溶液pH,分配系数，解离常数，将用于制剂工产的

8、物理形态（如多晶型、溶剂化物、或水合物），粒度等。•关注与制剂生产