再生障碍性贫血的免疫抑制治疗现状

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1、再生障碍性贫血的免疫抑制治疗现状【摘要】再生障碍性贫血是常见的造血系统疾病，特别是重型再障病悄凶险，死亡率高。目前，治疗再障的主要方法包括造血干细胞移植和免疫抑制疗法。近年来，随着免疫介导致病机制的深入研究及临床免疫抑制治疗经验的不断总结，免疫抑制治疗得到了充分肯定,并取得显著疗效。本文意在综述免疫抑制治疗再生障碍性贫血的现状。【关键词】再牛障碍性贫血(AA)；免疫抑制治疗；支持治疗1AA的免疫介导致病机制传统观念认为AA为物理、化学或生物因素引起的造血组织“种了、虫了、土壤”异常、造血功能衰竭“综合征”，而非独立的疾病体系。笫46界美国血液学年会明确提出AA是白

2、身免疫性疾病。免疫界常表现在T淋巴细胞功能亢^^[l]0最近有研究发现AA患者体内缺乏CD4⁺CD25+F0XP3+调节性T细胞，导致IFN-丫启动了区内的转录因子T-B蛋白增加,T细胞上调^[2],最终Thl效应细胞介导AA发生。另外，AA患者的穿孔蛋白基因突变，导致细胞毒T细胞的界常增生和活化^[3]0寡克隆扩增的细胞毒性T细胞分泌IFN-Y,TNF-a,MIP-la等造血负调控因子，抑制造血干/祖细胞的增殖，诱导细胞凋亡，并诱导CD34+细胞Fas抗原表达，成为被CD4

3、>+和CD8+T细胞攻击的靶细胞，导致造血细胞损伤，骨髓造血功能衰竭。2AA的免疫抑制治疗2.1抗淋巴细胞球蛋A(ALG)/抗胸腺细胞球蛋片(ATG)联合环抱菌素A(CsA):已开展的免疫抑制剂治疗中，联合用药•治疗效果好于单独用药，以ATG/ALG联合CSA效果最好^[4]oALG/ATG选择性地与T淋巴细胞结合，在血清补体参与下，使外周血淋巴细胞裂解。还口J降低AA患者骨髓中CD34+细胞Fas抗原的表达^[5]o同时，ATG亦是一种免疫刺激剂，具有致丝裂原作川，能促进淋巴细胞分泌造血细胞牛长因子(HGFs)

4、oCsA为另一主要应用的免疫抑制剂，作用机制是抑制T淋巴细胞增殖，Th细胞为其主要靶细胞。CsA可抑制巨噬细胞产生11厂1及Th细胞表达IL-1受体，间接提高粒单核细胞集落形成单位生长。应较长时间用CsA维持治疗，主张6个月以上，缓慢减最。延长CsA用药时间并缓慢减量至停药，降低复发率。过早停用疾病易复发^[6]o2.2大剂量环磷酰胺(1IDCY)BrodskyRA等于1996年首次用HDCY治疗10位SAA患者。7例完全缓解，1例有效者于治疗后44个月死于AIDS,另6例(随访7.3~17.8年)持续缓解，无一例复发或发生克隆性疾病

5、[7]oHDCY可能的作用机制如下：CY进入体内斤被肝细胞色素P450系统转化为4-拜基环磷酰胺和其异构体醛磷酰胺。在醛脱氢酶(ALDH)水平低的细胞内，如自身免疫效应细胞，醛磷酰胺转化为磷酰胺和丙烯醛。磷酰胺是活跃的烷化剂，它可使DNA分子进行链內和链间的交叉互换从而达到其对细胞的毒性作用；丙烯醛则通过肾脏排汕。和反，在ALDH水平高的细胞内，如早期造血干细胞，醛磷酰胺转化为竣基磷酰并被肾脏清除，所以早期造血干细胞能免受环磷酰胺的毒性损伤^Mo还有学者指HhHDCY可诱发机体的免疫耐受力，使机体在造血功能重建后对町能继续存在的口身

6、免疫反应耐受，这一作用可能是HDCY治疗重型自身免疫疾病的主要机制^[9]on前，国内外对IIDCY治疗AA的价值尚未定论。笔者认为，若支持治疗足够强，可慎用之，无介适供体作骨髓移植的患者也可用HDCY来治疗。11ST近期副作用与晚期并发症2.1近期副作用常见副作用包括急性过敏反应、血清病反应等，防治以小剂量皮质类固醇激素为主。其中CsA最常见的不良反应是肾毒性，但为可逆性，可用廿露醇筹利尿剂预防。出血性膀胱炎(HC)是HDCY的主要毒副作用Z—。保证水分供应和给予碱化尿液的药物町有效预防或减少其发牛•；如已发牛，经大量补液，碱化尿液，膀胱冲洗

7、等处理后可在短期内恢复。另外，美司钠常川于经1IDCY处理后的患者以预防IIC。最近研究发现，在以1IDCY为预处理的干细胞移植屮应用持续性膀胱冲洗可有效降低HC的发生。3.2远期并发症AA患者接受1ST达缓解数十年后可能并发晚期克隆性疾病，如PNH、MDS、AML及实体肿瘤等。其发生率分别为PNH9%,AML和MDS的10年累积发生率为16%。但研究证实PNH的发生与PTG-A棊因突变,GPT锚蛋白表达缺失冇关。所以TST后出现的PNIkMDS等克隆性疾病，不能排除治疗前异常克隆即己存在。4支持治疗AA的免疫支持治疗主要针対可能发牛的粒细胞缺乏导致的感染、输血和

8、关性肝炎等