抗真菌药物pkpdppt课件

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1、抗真菌药物PK/PD研究进展刘学东青岛市市立医院呼吸科Invasivefungalinfections-IncidenceSolidorgantransplant:5-42%Bonemarrowtransplant:15-25%ICU:17%SinghN.ClinInfectDis2000;31:545-53VincentJL.IntensCareMed1998;24:206-216Candidemia–MortalityratePathogen%Isolated%MortalityCNS31.921Saur

2、eus15.725Enterococci11.132Candidaspp.7.638E.Coli5.724Klebsiellaspp.5.427Enterobacterspp.4.528Pseudomonasspp.4.433Serratiaspp.1.426S.viridans1.423Edmondetal.CID1999;29:239-44.Hospitalacquiredpathogensandtheirassociatedmortality抗真菌药的研发、上市0246810121416181950195

3、51960196519701975198019851990199520002005ABCD96L-AmB97ABLC95特比奈芬制霉菌素两性霉素B58灰黄霉素氟胞嘧啶72咪康唑酮康唑Year氟康唑90伊曲康唑92卡泊芬净01伏立康唑02阿尼芬净06米卡芬净02J05US泊沙康唑07真菌的分类特点类酵母菌--培养时为菌丝，致病时为孢子也有菌丝，在组织内菌丝为主，培养基上产生类似葡萄球菌的菌落：念珠菌属的白念、热带、克柔等。酵母菌—单细胞真菌，呈圆形或卵圆形：隐球菌属的新型隐球菌。霉菌--产生分枝丝状菌丝：包括曲菌

4、、毛霉菌。双相真菌：一定条件下呈酵母菌相，一定条件下呈霉菌相（长毛）：组织胞浆菌、球孢子菌、类球孢子菌、皮炎芽生菌等。药物在人体中的吸收、分布、代谢和清除的过程，是药物作用与抗菌效果以及体外药代动力学参数与杀菌效果的关系药物在体内发挥的作用，涉及药物的浓度与药理作用、毒副反应之间的关系血浆浓度-时间曲线中的曲线下面积血浆中药物的峰浓度药物的半衰期MIC药效动力学(AUC)Cmax药代动力学和药效动力学(PK&PD)及其参数T>MIC药物血浆浓度高于MIC的时间比例杀菌效应作用的时间病原菌的清除率耐药菌的发生率

5、药代动力学药代动力学和药效动力学(PKPD)最佳治疗方案最佳疗效减少耐药最低毒性PK微生物学PDWhatarethetargetsforantifungaltherapy?CellmembraneFungiuseprincipallyergosterolinsteadofcholesterolCellWallUnlikemammaliancells,fungihaveacellwallDNASynthesisSomecompoundsmaybeselectivelyactivatedbyfungi,arres

6、tingDNAsynthesis.AtlasoffungalInfections,RichardDiamondEd.1999IntroductiontoMedicalMycology.MerckandCo.2001CellMembraneActiveAntifungalsCellmembrane•Polyeneantibiotics多烯类-AmphotericinB,lipidformulations-Nystatin(topical)•Azoleantifungals-Ketoconazole-Itracon

7、azole-Fluconazole-Voriconazole-Miconazole,clotrimazole(andothertopicals)EffectofazolesonC.albicansBeforeexposureAfterexposure氟康唑作用靶点：真菌细胞膜上的14-α-固醇去甲基酶Dodds-AshleyES,etal.ClinInfectDis.2006;43:S28-39.氟康唑特异性抑制氟康唑通过特异性抑制真菌细胞膜上的14-α-固醇去甲基酶的活性来减少真菌细胞膜麦角固醇的合成4030

8、20100浓度(mg/L)Cmax/MICT>MIC0.581624两性霉素B棘白菌素类AUC/MIC唑类PAEMIC小时注：PAE，抗生素后效应；T1/2，半衰期；AUC，药时曲线下面积；MIC，最低抑菌浓度；Cmax，峰浓度各类抗真菌药物药代动力学比较PK参数AmBLAB氟康唑伊曲康唑a伏立康唑卡泊芬净口服生物利用度%<5<5955096<5食物影响NANANEESESNACmax