抗真菌药物课件_2

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1、第46章抗真菌药AntifungalAgents真菌感染与抗菌药浅部致病真菌以各种癣菌为常见，多侵犯皮肤、毛发、指（趾）甲和黏膜等部位。灰黄霉素、制霉菌素、咪康唑、克霉唑、特比萘芬等。常见深部致病真菌有白色念珠菌、新形隐球菌等，多侵犯深部组织和内脏器官。两性霉素B、氟胞嘧啶、氟康唑、伊曲康唑和酮康唑等。第一节抗深部真菌感染药两性霉素BAmphotericinB氟胞嘧啶Flucytosine氟康唑Fluconazole伊曲康唑Itraconazole酮康唑Ketoconazole两性霉素B的抗菌作用－－抗菌谱抗菌谱广，几乎对所有真菌有效。对本药敏感的真菌有：白色念

2、珠菌、新型隐球菌、皮炎芽生菌、组织胞浆菌、球孢子菌属、孢子丝菌属等。两性霉素B的抗菌机制与真菌细胞膜上的重要成分麦角固醇（ergosterol）结合，进而干扰细胞膜的通透性，使细胞膜的屏障作用障碍，细胞内重要物质（如钾离子、核苷酸和氨基酸等）外漏，无用物或对其有毒物内渗，真菌生命力下降甚至死亡。两性霉素B作用特点与耐药性本药损伤真菌细胞膜，使其他药物更易进入真菌细胞内，因此本药与其他一些抗真菌药（如fluconazole和唑类抗真菌药）合用可出现协同作用。细菌细胞膜上无类固醇，故对细菌无效。人体内的肾小管细胞和红细胞的膜上有类固醇，故两性霉素B易引起肾损伤和红细胞

3、膜损伤。真菌很少对本药产生耐药性，耐药机制不清两性霉素B的体内过程口服和肌内注射难吸收，且局部刺激性大，临床采用缓慢静脉滴注给药。在血液，90％以上与血浆蛋白结合。肝、脾药物浓度较高，肺、肾次之。脑脊液内药物浓度约为血药浓度的２％~３％，故真菌性脑膜炎时须鞘内注射。主要在肝代谢，代谢物及约5％的原形药从尿中排出，消除缓慢，血浆ｔ1/2约为24h。本药不易被透析所清除。两性霉素B的临床应用静脉滴注：真菌性肺炎、心内膜炎、尿路感染鞘内注射：真菌性脑膜炎，本药是目前治疗深部真菌感染的首选药口服：肠道真菌感染局部：指甲、皮肤、黏膜等浅部真菌感染由于静脉用药毒性较大，在临床

4、上也常用作导入疗法(inductiontherapy)，即开始用本药治疗，然后用其他抗真菌药如唑类继续治疗慢性真菌感染或防止复发。两性霉素B的不良反应较多较重。注射相关的不良反应：初次注射：寒战、呕吐、体温升高、静脉炎；静脉注射：过快可致惊厥、心律失常；鞘内注射：惊厥、化学性蛛网膜炎。缓慢出现的不良反应1.肾脏损伤：氮质血症，可伴有肾小管酸中毒、钾离子和镁离子排除增多。氮质血症的发生与肾脏灌注减少和肾小管损伤有关。肾小管损伤常发生在用药时间长，累计剂量超过4g情况下。2.贫血，可能与肾小管损伤，红细胞生成素减少及红细胞膜损伤有关。3.肝功异常较少见。本药与具有肾组

5、织损伤作用的药物（如氨基糖苷类、抗肿瘤药物、卷曲霉素、多黏菌素类、万古霉素等）合用可增强肾毒性；本药与肾上腺皮质激素合用低钾血症发生率增高；本药所诱发的低钾血症可增强强心苷类药物的毒性，加强神经肌肉阻断药的作用；尿液碱化药可增加本药的排出，并可防止或缓解肾小管酸中毒。药物相互作用氟胞嘧啶Flucytosine又称5-氟胞嘧啶，与化疗药物5-氟尿嘧啶相似。氟胞嘧啶的抗菌作用－－抗菌谱较amphotericinB窄。对隐球菌属、念珠菌属和球拟酵母菌具有较高抗菌活性；对着色真菌、少数曲霉菌属有一定抗菌活性；对其他真菌的抗菌作用均较差。氟胞嘧啶的抗菌作用－－抗菌机制通

6、过真菌细胞的胞嘧啶渗透酶(cytosinepermease）被摄入真菌细胞内。在胞嘧啶脱氨酶作用下去氨基转化为活性产物5-氟尿嘧啶。5-氟尿嘧啶结构与尿嘧啶相似，替代尿嘧啶参与真菌的核酸代谢，从而干扰DNA和RNA的合成。氟胞嘧啶的抗菌作用－－作用特点与耐药性真菌（尤其单用时）易产生耐药性。与两性霉素B和唑类抗真菌合用有协同作用：可能与两性霉素B损伤细胞膜使本药更易进入真菌细胞内有关；本药和唑类抗真菌药合用也可产生协同作用。对人体的细胞代谢影响较小：人体细胞缺乏将本药代谢为5-氟尿嘧啶的酶。氟胞嘧啶的体内过程口服吸收迅速完全，吸收率可达80％。蛋白结合率低，跨膜

7、穿透力强，体内分布广泛，易穿透血脑屏障。约80%～90%以原形从尿中排出。t1/2为3～6h,肾功能不全者可延长，无尿患者t1/2可达85h。本药可经血液透析排出体外。氟胞嘧啶的临床应用主要用于念珠菌、隐球菌和其他敏感真菌所引起的肺部感染、尿路感染、败血症、心内膜炎等的治疗。其疗效不如两性霉素B。临床上不宜单用，常与两性霉素合用。氟胞嘧啶的不良反应及其注意事项皮疹及胃肠道反应（恶心、呕吐、腹泻、腹痛）骨髓抑制：白细胞减少、血小板较少、贫血等肝肾损伤：血清转氨酶升高（5％）、肾脏损伤致畸作用：孕妇及哺乳期妇女不宜使用老年和肾功能减退患者需减量应用氟胞嘧啶过量时应予以

8、洗胃、催吐