cd134单抗对sle患者外周血单个核细胞穿孔素表达及其活性影响论文

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1、山东大学博士学位论文体基因，不仅NZB小鼠脾脏中的CD8+细胞明显减少，而且会减轻SLE的病情⋯。最近，Blanco等的研究发现在SLE病人体内CD8+细胞毒T淋巴细胞的数量和功能均增加，不仅与疾病的活动性呈很强的相关性，而且促进了患者体内大量自身抗原的产生¨1。活化的CD8+T细胞不仅参与了SLE的发病，而且表达穿孔素，Michael等发现PF阳性T细胞都是CD8阳性细胞毒T细胞，并且通过体外实验证实应用特异性抗体刺激后PF阳性T细胞的数量随之增加，因而可以将穿孔素作为CDS+T细胞活化的标志呻1。穿孔素(Perforin，PF)又称为孔形成蛋白(pore-fo

2、rmingprotein，PFP)，是一种糖蛋白，主要存在于细胞毒性T细胞(cytotoxieTlymphocytes，CTL)和NK细胞胞浆颗粒中，能在靶细胞膜上聚集形成孔道。无机离子及过多的水分通过孔道进入细胞，导致细胞肿胀，某些酶和细胞因子，也可以有孔道进入，共同促成细胞死亡。细胞死亡的方式分为以上两种：①细胞凋亡，是一种由基因控制的细胞自主性死亡过程。凋亡过程中细胞膜和核膜保持完整，不引起炎症反应。②细胞坏死，是细胞突发性病理性死亡或生理环境急剧变化(如商热、缺氧等)所致。坏死过程中细胞发生不可逆的变性，最终细胞解体，释放细胞内容物包括溶酶体酶，诱发邻近组

3、织炎症反应。有人对系统性红斑狼疮患者淋巴细胞凋亡及其与自身抗体的关系进行研究，认为SLE活动期患者细胞凋亡加快，凋亡过程中暴露出许多自身抗原刺激免疫细胞产生抗体。SLE往往表现为多个器官的持续性炎症反应，未发现抗原抗体复合物沉积的部位如心肌也有炎症反应发生，与凋亡理论认为凋亡过程不引起炎症反应相矛盾。而细胞坏死释放细胞碎片，刺激自身免疫应答，似乎更能较全面的解释炎症性细胞因子和大量自身抗体的产生。PF既能导致细胞溶解性坏死又诱发细胞凋亡。对SLE活动期患者外周血单个核细胞PFmRNA的检测发现，患者PFmRNA的表达水平升高，且与疾病活动度正相关。但是同时测定NK

4、细胞的杀伤活性，发现SLE活动期患者的NK细胞杀伤活性低于正常对照组，这一结果与NK细胞是释放PF的主要细胞的观点相矛盾。Blaneo等证实在SLE患者体内不仅CD8+T细胞数量增加，PF的数量亦随之增加”1。PF在SLE发病中的作用已经证明¨”，所以PF可能成为这类山东人学博。b学位论文疾病治疗的新靶点⋯1。有人发现肿瘤坏死因子受体(tumornecrosisfactorreceptor，TNFR)超家族成员可以抑制PF的表达。Muta等在体外实验中用反转录一聚合酶链反应(reversetranscription-polymerasechainreaction，

5、RT．PCR)的方法证实CD30下调PFmRNA的表达““。CDl34是TNFR超家族成员之一，为I型跨膜糖蛋白，相对分子质量约为48000～50000。人的CDl34基因于1994年克隆，长约1．4kb，编码一个相对分子质量为27777的含227个氨基酸的膜蛋白，与其他TNFR超家族成员CD30、4．1BB、TNFRII和DR3成簇位于1号染色体1p36的远侧端，但是否具有和其他同族成员相似的功能，是否可以抑制PF的表达和其活性尚未见报道。本试验目的在于观察SLE患者外周血PF的表达及其活性，证实PF在SLE发病中的作用；研究CDl34单抗对PF表达及其活性的影

6、响，寻找最佳作用浓度及时间，应用于SLE患者，并将之与甲基强的松龙(Methylprendisolone，MP)作用相对比，探索SLE治疗的新靶点，促进细胞因子的产业化。研究对象和方法l研究对象正常对照组：15例，来自2005年1月至2006年1月在山东省立医院健康查体中心的健康人。男3A，女12人；年龄19-44岁，平均年龄34．80±7．39岁。SLE非活动期患者组：15例，来自2005年1月至2006年1月在山东省立医院风湿免疫科门诊就诊及病房住院病人。男3人，女12人；年龄17-45岁，平均年龄32．67±8．69岁；病程1-1．5年。入选标准：符合199

7、7年美国风渝病学会对系统性红斑狼疮修订的分类标准¨”，并且系统性红斑狼疮疾病活动指数积分(Systemiclupuserythematosusdiseaseactivityindex，SLEDAI)姜9分“““1。剔除标准：①重叠其他风湿病；②有严重感染；③合并恶性肿瘤等其他疾病者。SLE活动期患者组：15例，来自2005年1月至2006年1月在山东省立医院风湿免疫科门诊就诊和病房住院病人。男3人，女12人；年龄16—43岁，平均年龄33．82±4．37岁；病程20—365天。入选标准：①符合1997年美国风湿病学会对系统性红斑狼疮修订的分类标准，并山东大学博上学

8、位论文且S