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1、莫西沙星的合成工艺及进展王淇天津生物工程职业技术学院摘要:综述莫西沙星的有关合成反应，莫西沙星是新近上市的氟卩奎诺酮菊物之一,其抗菌谱广，特别是座诺酮环8位上甲氧基的存在，其抗革兰氏阳性菌活性比环丙沙星、诺氟沙星等明显增强，且无明显的光毒性。关键字：莫酋沙星，氟嗤诺酮，抗菌剂，工艺合成，应用进展前言：莫西沙星系德国Bayer公司研发的新型8-甲氧基氟唾诺酮类抗菌药，1999年在徳国和美国上市，我国上市的有其片剂、胶囊剂及注射液。本晶既保持了早期氟唾诺酮类药物对革兰阴性菌的抗菌活性，同时增强了对革兰阳性球菌，非典型病原体如支原体、衣原体，以及军团菌属和厌氧菌的抗菌活性，
2、具有广谱、高效、低毒、呈低水平耐药、无明显光毒性等优点，可用于治疗呼吸道感染。1.莫西沙星概述1.1物理性质莫西沙星的化学名为：1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-8-甲氧基-7-[(4aS,7aS)-八-6HT比咯并[3,4-b]毗噪-6-基]-4-氧代-3T奎I林竣酸英文名为：(]'S,6'S)-1-Cyclopropyl-7-(2,8-diazabicyclo[4.3.0]non-8-yl)-6-f1uoro-8-mcthoxy-4-oxo~l,4-dihydroquinolinc-3-carboxy1icacid性状为：白色结晶粉末熔点为:203-207°C比旋
3、光度：-193°1.2药理特性莫西沙星为第4代新型佛嗤诺酮类广谱抗菌药物，对革兰阳性菌、革兰阴性菌、厌氧菌及非典型病原体(支原体、衣原体、军团杆菌)均有良好的抗菌活性，具有组织渗透力强、生物利用度高、作用时间长、不良反应少等优点它的化学结构特点是在8位碳原子引入了甲氧基因，使其增加了药物对细菌的结合能力和细胞的穿透力，而且抗菌的效应强大而持久。最低杀菌曲线表明：莫西沙星是具有快速和浓度依赖性的元索。最低杀菌浓度和最低抑菌浓度基本一致。药代动力学的特点为：口服吸收迅速、完全，进食或空腹口服对莫西沙星的吸收速度或进度无明显影响,绝对生物利用度90%,血浆消除半衰期K(11
4、.4-15.6h)rilo在人体屮代谢时生成两种无活性的代谢产物：N—硫酸盐共轨物和酰基葡萄糖甘酸(M2),口服给药后，以原形或上述代谢物排出，其中20%为原型药、2.5%为Ml、14%为M2排于尿屮；25%为原形、35%为Ml排于粪便屮。活性与左氧氟沙星和环丙沙星相当叫1.3不良反应氟座诺酮类抗菌药普遍具有良好的安全性和耐受性，其不良事件通常轻微且短暂，极少因此而停止治疗。胃肠道反应(如腹泻和恶心等)、中枢神经系统反应(如头痛和头晕等)和药疹是这类药物最常见的不良反应⑶。此外还会岀现肝酶升高、光敏性皮炎。2.合成工艺2.1合成工艺一⑷由(4aS-顺)-八氢-6HT比
5、咯并［3,4-b］毗睫(2)和1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢-3-唾I林竣酸(3)两部分合成2.1.1(4aS-顺)-八氢-6H-毗咯并［3,4-b］毗唳(2)的合成2.1.1.1以2,3-毗定二轻酸为起始原料以2,3-毗喘二轻酸(4)为原料，经7步反应得2产率为32.1%。合成路线如下:该法优点是各步反应产率较高，原料4易得，除化合物5环合得化合物6时,反应时间过长(48h)，总体上仍为工业上可行。2.1.1.2以N-二甲氨基丙烯亚胺和N-苯甲基顺丁烯亚胺为起始原料(9)为原料，经7步反以N-二甲氨基内烯亚胺(8)和N-苯甲基顺丁烯亚胺
6、应合成。合成路线如下:LY)•涌砒ST«/h20zN虻CH]110Ph•W2NH010N-CH2一N个丿・L・(♦卜时锻HH2该法优点是反应条件比较温和，操作简单，产晶光学纯度较高。也可用中间体10或11为起始原料按同样路线合成2。1.1.21-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-4-氧代T,4-二氢-3T奎卩林竣酸(3)的合成2.1.2.1以2,3,4,5,6-五氟苯膳为起始原料以2,3,4,5,6-五氟苯膳(12)为原料经13步反应得3(熔点为184-185°C)。合成路线如下：*OMeSOCI?0OMe14eto-Mo-CH(coottj2uo-TsOhC-CH^
7、COOEtF(CHjCO/jO/HClOErij0IIQEt*CHIOEtH*Y]one>OBNH乂gCH*解4%KaOH该法优点是反应起始物易得，但反应过程中需用高压釜、液氨、剧毒物质氧化钾，对反应设备要求高。因化合物13的前体2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酸系加替沙星(Gatif1oxacin)的氟唾诺酮环中间体,该中间体在市场上十分便宜,因此以2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酸为起始原料按同样路线合成3,更适宜工业化生产。2.1.2.2以2,3-二氟-6-硝基苯酚为起始原料以2,3-二氟-6-硝基苯酚(15)为原料，经5步反应得3•合成路线如
