熱分析儀在藥物分析中的應用

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1、热分析仪在药物分析中的应用朱兵冯霆钱义祥孙坤王国强编译（PerkinElmer中国地区热分析产品线技术支持）前言：药品的研发与生产必须监控其物化性质如纯度、晶型、稳定性和安全性，以确保药物具有预期的药性。众所周知，有机化合物包括药品常具有多种结构及晶态。这势必彩响到药品的加工条件，长期稳定性、衰变及生物投递能力。药品的最终组成包括多种活性组份，以及它们之间相互作用而生成的产物，赋形剂、水分、药片涂层等。十分复杂。因此对其全面的表征也变得越来越重要，其中最理想的测试方法Z—就是热分析。热分析发展至今，已形成一个完整的体系，可对材料的热流、失重、尺寸变化、刚性

2、及阻尼性能以及热传导等进行全面深入的测试与研究。热分析具有用量少、方法灵敏、快速的特点，在较短的时间内可获得需要复杂技术或长期研究才能得到的各种信息。热分析应用于制药和生化领域，可得到如下具体信息：纯度、多晶及亚稳态、无定形态的研究优化冷冻干燥吸附水与结晶水含量脂质检测、蛋白质变性赋形剂测试、药物组份间的相互作用片剂涂层的研究差示扫描量热仪（DSC）和热重分析仪（TGA）是目前在医药领域应用最广的二种热分析仪。DSC测量药物热给和温度随程序温控的变化，而TGA则测量重量的增加和损失。药物纯度DSC在药物分析屮最主要的应用Z—是评估药物纯度。自从上世纪六十年

3、代商业DSC产品出现以来，因DSC测定药物纯度快速、准确易于操作，这项技术已被广泛接受。DSC池体的响应时间和温度测量对于纯度的准确分析至关重要。功率补偿型DSC因其炉体小«lg），响应时间极快，而且其使用钳电阻测温精度高、准确好，因而非常适合纯度的准确测量。众所周知，当物质中有微量杂质存在时，其熔点将会降低，同时熔程变宽。Figure1.DSCmeltingresultsonphenacetinsampleswithdifferentlevelsofimpurities图1所示非那西汀（乙酰对氨苯乙醸）的DSC曲线，可以说明这一点。而DSC测定纯度就是基

4、于这个现象。再通过Var^tHoff方程计算求得：1/Fs=[AH/R]•[To-Ts]/lb2*[1/X2]式中Ts为样品的瞬间熔解温度，To为纯物质的熔点（°K）；AH为纯物质的熔融热（J/g）,X2为杂质样品中的摩尔分数；R为气体常数（8.314J/mole）,Fs则为温度Ts时样品已熔化的分数，Fs=As/At,As为温度为Ts吋已熔融部分的熔融热，At为总熔融热。以Ts对1/Fs作图，斜率为Rto2X2/AH,而Y轴截距则为100%纯物质的熔点To。相比于热流型DSC而言，PerkinElmer的功率补偿型DSC具有很高的分辨率和灵敏度。从而可以

5、提供更加准确的熔融热和部分峰而积，因而可以求得更为准确的纯度值。图2为非那西汀样品的纯度分析。由PerkinElmer的纯度软度，依照VanXHoff方程，即可求得其纯度为99.96%oPLRTYLml1«133J68TC(614«Liri2-134341X(5903MiaF»30.K1KahideTmsi33833^■To-133849i:<-Coo1n•O.<2Metrcc.StanciaX1x132D15XOOC2-C9±0240?JOC04%、：<2二・34矽弋R0-7200OaCJ-179.3Crtpcn)*0DZ府"C133S0133S5133

6、831337513370133^5133B1Figure2.VanHHoffplotforphenacetinsampleusingpurityoptioninPyrissoftware药品的多晶态分析许多药物都存在多晶现象，由于根据加工条件的不同，药品可以二种以上的晶型存在。在热力学上稳定性饺差的晶型具有较低的熔点。因此一个具有多种晶型的药物在熔融过程中可能存在多个熔点。更为复杂的是：当亚稳态晶型熔化后，可能会再结晶。然后在更高的温度下熔融。药品的多晶现象刈药物的性质，如药理、生物可利用率、有效寿命等有着至关重要的影响。不同晶型的药品，其溶解和被吸收性能

7、会有明显的差异。因此对以通过控制晶型及该种晶型所占比例来控制药物的存放时间、释放时间及有效作用时间。随着药品存放时间的增加,有些易溶解的晶型会逐渐转化为难溶解的晶型，从而改变药物配方的药物活性。因为上述原因，需要有一种方法能检测药物的多晶现彖。差示扫描量热仪由于其能准确地测量多种晶型的熔点及熔融热，且能显示整个熔融过程，发现各晶型的单变或互变现象（晶型转变），非常适合于药品的多晶分析。图3所示为对扑热息痛片剂（乙酰氨基酚）的DSC曲线，在57.5。处有一尖锐的吸热峰;其热焙值仅为0.82J/go此转变与扑热息痛的多晶现象有关。起始温度在16&2°C的峰为其

8、主要晶型的熔融峰，热焙高达155.OJ/go熔融峰强而且尖锐，显示