药物代谢动力学研究基本理论

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1、药物代谢动力学研究基本理论一.药动学简介药物动力学，也称药代动力学,研究药物在体内的量变过程的规律，采用数学的方法定量的研究药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄消除的量变特征。研究意义：为临床安全用药和合理用药提供依据；指导新药剂的设计或改造；新药的设计二.药代学基本概念1.药物的体内过程吸收：药物由机体给药部位进入血液循环的过程。分布：药物由血液转运到体内各器官、组织或体液，分布达动态平衡。代谢：药物在机体酶或其它系统作用下发生的结构的生物转化，主要在肝中。排泄：原型药物或代谢物的排除到体外的过程。二.药动学基本概念2.速率论一级速率过程：药物转运速率与药物浓度成正比零级速率过程：药物转运

2、速率恒定且与药物浓度无关（静脉滴注）Michacelis－Menten型过程：低浓度时为一级速率过程，高浓度时为零级速率过程二.药动学基本概念3.药动学模型①房室型模型：一室模型：药物吸收后迅速达到分布平衡。如：静注二室模型：药物吸收后很快进入血流丰富的组织需一段时间才能完成在血流不丰富的组织中的分布。②生理模型：药物以血流动力为转运动力，透过不同的生物膜转运到相应的生理室，以药物在该生理室的各种清除为指标研究药动学变化。二.药动学基本概念4.血药浓度－时间曲线给药后不同时间采血，测定血药浓度，以血药浓度为纵坐标，时间为横坐标，得药－时曲线。二.药动学基本概念4.动力学参数生物半衰期t1/

3、2表观分布容积Vd体内总清除率（代谢清除率＋肝清除率）血药浓度－时间曲线下的面积（AUC)生物利用度（F）平均稳态血药浓度Css三.药动学研究基本技术要求1.研究目的为临床安全合理用药提供参考，其研究包括药物的吸收、分布、排泄、代谢、转化，给出有关药物动力学参数，为制定临床用药方案做参考2.实验动物常用大鼠、小鼠、兔、狗等。首选代谢途径与人相似的动物。多选择成年健康的动物3.样本常用血样（血浆或血清）、尿样、唾液、胆汁、粪便、组织、脑脊液、房水等三.药动学研究基本技术要求4.生物样品中药物浓度测定方法的建立定量分析方法认证的分析参数：灵敏度：能测出3～5个半衰期的浓度特异性：证明所检测的药

4、物为原型药物或活性代谢产物，所测成分不受代谢产物和内源性物质的干扰。重现性和精密度：用日内和日间高、中、低三个浓度测定的变异系数（RSD）来考察。标准曲线：选择至少5种浓度进行测定，且确定最低检测限。回收率：在空白血样中加入待检测药物成一定的浓度，测定浓度后与标准对照品进行比较。三.药动学研究基本技术要求5.检测方法根据化合物结构的特点，可选择HPLC、TLC、GC等方法，与适当的检测器搭配使用。目前较常用的是GC-MS、LC-MS，特异性和灵敏度都很高。三.药动学研究基本技术6.实验设计及参数计算实验前进行预实验，摸索出吸收相、分布相、消除相的时间点。正常实验中，给药后一定时间内每隔一定

5、时间进行采血，采样终点不得少于3个半衰期。测得各时间点的血药浓度，制成C-T曲线，利用软件进行药动学参数的计算。三.药动学研究的基本技术要求除此之外，还应进行药物分布，排泄，生物转化，药物与蛋白结合，生物利用度等指标的综合研究，最终说明一个药物的吸收、分布、排泄、代谢转化和蛋白结合的特点，以及其在体内的速率过程、消除过程和蓄积程度等。四.LC-MS在药代学研究中的应用测量样品中血浆浓度的基本过程：1.根据药物及其代谢物的性质选择合适的色谱条件2.选择适当的质谱条件3.对血浆样品进行预处理：使与蛋白结合的药物释放并除蛋白4.作空白血浆、受试者血浆样品的色谱图，确定空白血浆中的内源性物质是否干

6、扰药物和内标物的测定。5.作标准曲线：用空白血浆和药物配制成不同浓度的标样，建立标准曲线6.测试受试者服药后血药浓度－时间变化四.LC-MS在药代学研究中的应用血浆样品的预处理方法：样品中加入一定量的内标液混匀后，加入一定量的盐溶液将蛋白质变性，把与蛋白结合的药物解离出来，离心分离除去蛋白，再加入一定量的有机试剂将药物提取出来，将试剂蒸干后得得残渣用流动相溶解离心后得上清即为检测样品。四.LC-MS在药代学研究中的应用方法专属性空白血浆样品和加入待测药物和内标的血浆样品及受试者服药后的血浆样品经过预处理后进行色谱检测，根据保留时间的差异确定血浆中的内源性物质对样品的检测是否会产生影响。A：

7、空白血浆B：血浆中加入氧化苦参碱四.LC-MS在药代学研究中的应用标准曲线和线性范围空白血浆中加入加入待检测药物的标样溶液，配制成不同浓度的血浆样品，处理后检测药品浓度，建立标准曲线。标准曲线应重复5次，以保证其稳定性。标准曲线的最大浓度和最小浓度之间应有两个数量级差。（最低检测限是如何确定的？）四.LC-MS在药代学研究中的应用回收率将血样中的药物经提取测定后，测定值占样本中药物含量真值的比例为回收率。配制低、中、高三