药品的冷冻干燥

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1、第六章药品的冷冻干燥药品冷冻干燥的基本问题纤维蛋白原的冷冻干燥脂质体的冷冻干燥6.1药品冷冻干燥的基本问题1.药物的新剂型任何一种药物在临床使用前都必须制成适合于患者的安全、有效、稳定的给药形式，即剂型（Dosageform）。从药物剂型发展来看,剂型大致可以分为以下几代：第一代是简单加工供口服和外用的膏丹丸散；第二代是机械化、自动化生产的片剂、注射剂、胶囊剂与气雾剂等；第三代是缓释、控释的剂型，以形成缓释、控释的给药系统（Drugdeliverysystem,DDS）；第四代是靶向剂型，以形成靶向给药系统；第五代是能在发病高峰期间

2、在体内自动释药的剂型。冷冻干燥技术在上述的第二代至第五代的药物剂型制备中被广泛地应用；特别是在包合技术、脂质体制备技术、微囊化技术起着重要的作用。2.生物药品（1）定义和分类药品大致上可以分为3类：化学药物（也称合成药物）；生物药物（生化药物）；和中药（天然药物）。生物药品是以微生物、寄生虫、动物毒素、生物组织为起始材料，采用生物学工艺或分离纯化技术制备，并以生物学技术和分析技术控制中间产物和成品质量，所制成的生物活化制剂。按照所采用的生物学工艺，可以大致将生物药品分成四类：采用发酵工程制成的药品。这些是指利用微生物代谢过程生产的药

3、品，如抗生素、维生素、有机酸、辅酶、酶抑制剂、激素、免疫调节物质，以及其他生理活性物质。采用基因工程制成的药品。这些是指利用重组DNA生产的蛋白质和多肽类药品，如干扰素、胰岛素、白细胞介素-2等。采用细胞工程制成的药品。这些是指利用动、植物的细胞培养生产的药品，如人类生理活性因子、疫苗、单克隆抗体等。采用酶工程制成的药品。这些是包括药用酶，和将酶或细胞固定化后生产的药品。如蛋白酶、尿急酶、L-天冬酰胺酶、维生素C等。生物药品正处于快速发展阶段，据2002年统计，已经临床使用的133种生物药物。按照药物的临床用途,生物药品包括菌苗、疫

4、苗、毒素、类毒素、血清、血液制品、免役制剂、细胞因子、抗原、单克隆抗体及基因工程产品（DNA重组产品、体外诊断试剂）等。目前主要生物药品产品有：人血白蛋白、促红细胞生成素（EPO）、白介素、干扰素类、单克隆抗体、疫苗类、集落刺激因子、人生长激素、胰岛素、细胞因子、受体类药物、凝血Ⅷ因子等；疫苗以乙肝病毒疫苗为主，此外还有用于检测诊断的PCR技术的试剂、克隆用的探针等实验用品。正在开发生物药物有：肿瘤疫苗、多肽药物、生物技术体外诊断试剂等。（2）生物药品的特点成分复杂，而且很难精确确定；由于大多是由多种蛋白质等组成，而且具有活性，因此

5、受温度等的影响很大，不稳定，易变性和失活；生产过程参数变化对产品的质量影响很大；易被微生物等污染和破坏。对于大多数生物药品来说，冷冻干燥都是它们生产过程的一项极为重要的制剂手段。根据1998年的统计，约有14%的抗生素类药品需要冻干，约有92%的生物大分子类药品需要冻干，约有52%其它生物制剂需要冻干。实际上，近年来开发出的生物药品都是运用冷冻干燥制成药剂的；而且冷冻干燥处于制药流程的最后阶段，它的优劣对药品的品质起着关键的作用。3.新剂型药物和生物药品冷冻干燥的基本程序药品准备和预冻为了有利于干燥和冻干后能形成稳定的多孔结构，药品

6、溶液必须保持一定的浓度。对于激素、酶、疫苗等剂量相对较小的热敏型药品，为了增加冻干品结构的牢固和外观的平整，大多需要添加赋形剂。对于大分子生物蛋白类药品或具有生物膜结构缓释类药品，为防止冻干过程中蛋白质的变性或膜结构的破坏，需要加入适当的冻干保护剂。药品预冻终了温度，要低于药品溶液的玻璃化转变温度Tg或共晶点温度Te。一次干燥过程（升华干燥过程）冻结层的温度要低于共晶点温度Te或玻璃化转变温度Tg；干燥层的温度要低于塌陷温度Tc。二次干燥过程（解吸干燥过程）干燥层的温度要低于塌陷温度Tc或玻璃化转变温度Tg。装封过程一般可在冻干室内

7、直接利用加塞系统，把瓶塞压紧；也可通过向冻干室内充入氮气后进行密封包装。4.生物药品冷冻干燥的关键问题1）干燥过程物料温度的控制和对干燥进程的判断在干燥过程中，物料温度的确定和控制是十分重要的。若药品物料温度过高，物料会出现熔融、塌陷或皱缩问题；但若药品物料温度过低，不仅增加了制冷系统的负担，耗费更多能量，而且极大地降低了升华速率。对于一次干燥过程与二次干燥过程的判断也是十分重要的问题。若一次干燥过程过早地进入二次干燥过程，将导致物料溶化；但一次干燥时间过长，耗时、耗能太大。二次干燥过程过早结束，残余水分会过高，样品无法长期贮存；但

8、二次干燥时间过长，不仅耗时、耗能，而且有会使物料中的活性成分因过度脱水而变性失活。预冻过程中的降温速率在水溶液的冻结过程中，先出现冰；当溶液温度降至共晶温度时，溶质才开始析出。在原先冰晶的形成与生长的情况下，溶质的析出形成了网状结构。