药品冷冻干燥工艺的放大.doc

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1、第八章药品冷冻干燥工艺的放大在生产冻干制剂的新产品之前,为了以合适的冻干条件获得良好的冻干制品,一般要进行试验制作。在试验机上对冻结温度、冻结时间、冷却速度、第一阶段干燥期的搁板温度控制程序、箱体压力控制值、第一阶段干燥时间、第二阶段干燥期的搁板升温速度、板层加热温度、箱体压力、第二阶段干燥时间进行试验，同时也对冻干制品的品质、溶解性、稳定性、冻干时间的优化等进行试验研究。在将试验机上试验得到的冻干条件放大到生产装置上的时候，能否直接地将试验制造的冻干程序往生产装置移行。几乎所有的放大实验研究结果都表明，在同样的

2、搁板温度控制程序下，生产装置的冻干时间要延长。因此，在往生产装置放大时，如何对试验时的冻干条件、冻干程序进行修正，已成为冻干制剂的技术人员非常关心的课题之一。第一节中间试验放大的问题点将试验机上试验得到的干燥程序放大到生产装置时，有各种各样的问题，在试验机与生产装置之间本身就存在着内在的差异及性能上的差异。一、装置基本性能的差异基本性能主要是：搁板温度性能（板层冷却速度、最低温度、升温速度、最高温度、板层控制温度）、冷凝器性能（捕水量、最低温度、冷却系统、冷凝器温度的控制）、真空性能（抽气速度、极限真空、漏率）、

3、真空控制方式（节流控制、掺气控制）。二、试验机与生产装置传热上的差异药瓶制剂升华热量的供给，是通过下搁板面往药瓶底面的传热以及从箱体壁面和上搁板面的辐射传热进行的。无疑前者是处于支配地位，但后者也是热源。例如SUS制的箱体内将药瓶叉排配置在搁板上，在板层温度-5oC干燥的情况下，与辐射热量不易传到中心部药瓶，相比外周部药瓶的干燥速度将增大30%程度。关于板层的传热均匀性问题，正在探求增加搁板内的导热流体的流量流速，改善流路，提高搁板、托盘、药瓶底面的平面性等对策。另一方面，从箱体壁面的辐射传热量与以下诸因素相关：

4、A.搁板的辐射率、箱体壁的辐射率B.搁板表面、箱体壁面、药瓶之间的辐射角系数C.箱体壁面温度因此，试验机与生产装置的传热差异表现在以下方面：A.各板层的搁板温度均匀性的差异B.搁板控温精度差异C.从箱体壁面传到药瓶的辐射热量的差异特别是，试验机传到板层上药瓶的辐射热量与生产装置有相当差异。三、压力温度的校正以及温度传感器的测点位置在进行中试放大时，有必要对各装置的板层温度控制的传感器位置进行确认。热传导型真空计的感度，水蒸气与空气有数10%不同，试验机大部分装有皮拉尼真空计，而新设置的生产装置，几乎都装有电容式绝

5、对压力真空计。另外，在冻结和干燥过程中，试验机与生产装置在时间上也产生差异。（1）生产装置，搁板升温时间比试验机要慢，产生加热延迟。（2）生产装置的溶液调制及冷却时间要比试验机长得多，最后放到板层上的药瓶品温比最初放进去的要高，会产生冻结上的差异。（3）生产装置药瓶搬入箱内的时间长，在搁板表面产生显著的结露（霜），药瓶底面与搁板表面之间发生冻结，使得热接触得到改善，造成了冻结上的差异。第二节瓶药传热及升华速度的理论解析一、药瓶传热量在干燥过程中，特别是在升华干燥期，生产装置与试验机的干燥速度的差异是由于传到搁板上

6、配置药瓶热量不同所引起的。搁板中心部的药瓶，平均来说其周围侧面被同温度的药瓶所包围，热量主要从底面传往制品，其中仅少量从上搁板通过辐射传热。但是，搁板周边的药瓶，却受到从板层端部的空余面（未放置药瓶的部分）和箱体壁面的传热等影响。左：中心部药瓶，右：端部药瓶1主要是导热，与底面形状及真空压力相关2导热与辐射2′玻璃壁-->冻结部-->升华面2″内部空间-->干燥层-->升华面2*[辐射]（端部药瓶追加传热）3[主要是导热，与邻接药瓶数有关]4[导热与辐射]4*[辐射]5端部药瓶-->与邻接药瓶[主要是导热]图8-

7、1端部及中心部药瓶的传热路径的概念图传到搁板上各药瓶的热量由以下各项构成：1、从下搁板传到药瓶的热量Qb'：从下搁板传到药瓶的底面、辐射传热以及间隙气体导热（主要是导热）Qb：从未放置药瓶的下搁板周边部、传到与周围接触少于6个瓶子的端部药瓶的侧面、辐射传热及气体导热（主要是导热）平行无限平面间的气体导热是与面间隔δ和气体平均自由程L的比δ/L相关，与气体的压力P成反比。对于水蒸气，由气体导热所产生的换热系数可用下式表示：K=λ/(δ+2.12L)kcal/hm2℃λ:气体导热率：L=0.029/pm；箱体压力表p

8、(Torr)从下搁板传到药瓶底面的热量Qb=KAb(Th-Tf)kcal/h从下搁板周边部传到端部药瓶侧面的额外热量由下式近似表示（1)、辐射传热Q'br=4.9ArεhενX12[(Th/100)4-(Tf/100)4]kcal/hεh:搁板表面的辐射率；εν：药瓶的辐射率X12：辐射角系数；Ar：药瓶的投影侧面积（2)、气体导热Q'bg=∫λg(Th-Tf)/(πr/