药品真空冷冻干燥过程测温软件的开发设计

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1、药品真空冷冻干燥过程测温软件的开发设计引言真空冷冻干燥简称冻干，是将湿物料或溶液在较低的温度(-10℃～-50℃)下冻结成固态，然后在真空(1.3～13帕)下使其中的水分不经液态直接升华成气态，最终使物料脱水的干燥技术。我国是原料药生产大国，因此该技术应用前景十分广阔。真空冷冻干燥是一种使物料在低温低压下脱水的干燥工艺。现代生物药品大多具有热敏性，在对热敏性生物药品进行干燥时，为防止由于温度过高而使药品变性，影响其质量，目前广泛采用真空冷冻干燥技术[1]。生物药品冻干过程中必须考虑：①如何保证冻干过程顺利进行;②如何减少冻干过程对生

2、物药品品质的影响;③如何降低生物药品冻干过程中的能耗。在保证生物药品冻干品质条件下，真空冷冻干燥过程中应尽量提高样品温度，因为样品温度每升高1℃，升华干燥时间将缩短13%以上[2]。但是样品温度过高会对冻干产品质量造成破坏，出现熔融、塌陷和皱缩等问题。因此，需要对冻干过程中的药品温度进行准确测量与控制。升华界面是指在冻干药品溶液一次干燥过程中，位于干燥层和冻结层之间的移动界面，随一次干燥进行，升华界面由冻干药品顶部逐渐移动至底部，直接反映一次干燥进程，可由此来判断一次干燥终点。与其它干燥方法一样，要维持升华干燥的不断进行，必须满足两

3、个基本条件，即热量的不断供给和生成蒸汽的不断排除。在开始阶段，如果物料温度相对较高，升华所需要的潜热可取自物料本身的显热。但随着升华的进行，物料温度很快就降到与干燥室蒸汽分压相平衡的温度，此时，若没有外界供热，升华干燥便停止进行。在外界供热的情况下，升华所生成的蒸汽如果不及时排除，蒸汽分压就会升高，物料温度也随之升高，当达到物料的冻结点时，物料中的冰晶就会融化，冷冻干燥也就无法进行了。目前，国内外冻干机大多采用传统的接触式测温方法，将热电偶或热敏电阻插入冻干样品中对冻干过程进行监测。传统测温方法有一定局限性[1]，即无法测得移动的升

4、华界面温度，热电偶或热敏电阻本身会对冻干样品传热产生影响，导致被监测的样品比未监测样品干燥更快，无法准确判断整个批次样品冻干状况，且对冻干过程无菌化造成不利影响。因此，开发非接触式测温软件对于药品冻干品质保证和节能有着重要意义。动压测温技术是一种非接触测温技术，在冷冻干燥过程中通过关闭中隔阀进行压力升测试，获得干燥室内压力升数据，并采用动态参数估值法(DynamicParametersEstimation，DPE)计算得到升华界面温度。本文对DPE数本文由论文联盟.L.收集整理学模型和求解方法进行分析，并采用MATLAB编程开发DP

5、E动压测温软件。1冻干过程动压测温技术1.1动压测温技术动压测温是根据平衡状态下的冰晶温度与其饱和蒸汽压为单值函数，在升华干燥过程中，突然中断从冻干室流向冷阱的水蒸汽流，通过测量冻干室内压力回升情况，运用数据回归方法推算升华界面温度，可较准确反映升华界面温度[3]。压力升测试(PressureRiseTest，PRT)是在样品冻干过程中，中隔阀突然关闭，冻干室压力因为冰的持续升华而上升，直至冻干室压力与升华界面冰的饱和水蒸气压相等为止，从而可得出冻干室压力随时间变化曲线。基于PRT动压测量技术，有气压温度测量法(Barometric

6、TemperatureMeasurement，BTM)[4，5]、压力温度测量法(ManometricTemperatureMeasurement，MTM)[68]、动态压力升法(DynamicPressureRise，DPR)[9]、压力升分析法(PressureRiseAnalysis，PRA)[10]等方法。在前人研究基础上，Velardi等提出了“DynamicParametersEstimationMethod(DPE)”测温新方法[11]，该方法可以看作是MTM法的改进，其建立了冻干室中热质传递的一维非稳态模型，通过DP

7、E法可得到药品冻结层温度分布、升华界面位置、药品瓶底与搁板传热系数、药品干燥层有效扩散系数，以及在压力升测试过程中冻结层温度上升状态。利用DPE方法模拟测得的参数可靠性更高[12]。Barresi等[13，14]根据DPE法建立了一种适用于冻干过程的测量和控制策略，可对冻干过程进行在线优化监控，在保证药品冻干质量的前提下缩短冻干时间。1.2DPE理论模型和求解方法1.2.1模型建立假设[11]在冻干过程中，动压测量实施时间较短，一个测量单元可在3～20s内完成。为简化计算，对动压测量法实施作如下假设：①冻干过程热量和质量传递是一维，

8、且传递方向垂直于物料表面;②升华过程仅发生在物料升华界面上，不考虑干燥层中的解析干燥;③冻干过程中，较短时间内，温度、压力和升华界面位置等物理量变化很小，在中隔阀关闭之初，冻结层按准稳态处理;④假设冻干室内为水蒸气，不考虑非凝性气体;