药品真空冷冻干燥过程测温软件开发

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1、药品真空冷冻干燥过程测温软件开发药品真空冷冻干燥过程测温软件开发引言　　真空冷冻干燥是一种使物料在低温低压下脱水的干燥工艺。现代生物药品大多具有热敏性，在对热敏性生物药品进行干燥时，为防止由于温度过高而使药品变性，影响其质量，目前广泛采用真空冷冻干燥技术[1]。生物药品冻干过程中必须考虑：①如何保证冻干过程顺利进行；②如何减少冻干过程对生物药品品质的影响；③如何降低生物药品冻干过程中的能耗。在保证生物药品冻干品质条件下，真空冷冻干燥过程中应尽量提高样品温度，因为样品温度每升高1℃，升华干燥时间将缩短13%以上[2]。但是样品

2、温度过高会对冻干产品质量造成破坏，出现熔融、塌陷和皱缩等问题。因此，需要对冻干过程中的药品温度进行准确测量与控制。升华界面是指在冻干药品溶液一次干燥过程中，位于干燥层和冻结层之间的移动界面，随一次干燥进行，升华界面由冻干药品顶部逐渐移动至底部，直接反映一次干燥进程，可由此来判断一次干燥终点。　　目前，国内外冻干机大多采用传统的接触式测温方法，将热电偶或热敏电阻插入冻干样品中对冻干过程进行监测。传统测温方法有一定局限性[1]，即无法测得移动的升华界面温度，热电偶或热敏电阻本身会对冻干样品传热产生影响，导致被监测的样品比未监测样

3、品干燥更快，无法准确判断整个批次样品冻干状况，且对冻干过程无菌化造成不利影响。因此，开发非接触式测温软件对于药品冻干品质保证和节能有着重要意义。　　动压测温技术是一种非接触测温技术，在冷冻干燥过程中通过关闭中隔阀进行压力升测试，获得干燥室内压力升数据，并采用动态参数估值法（DynamicParametersEstimation，DPE）计算得到升华界面温度。本文对DPE数本文由.L.收集整理学模型和求解方法进行分析，并采用MATLAB编程开发DPE动压测温软件。　　1冻干过程动压测温技术　　1.1动压测温技术　　动压测温是根

4、据平衡状态下的冰晶温度与其饱和蒸汽压为单值函数，在升华干燥过程中，突然中断从冻干室流向冷阱的水蒸汽流，通过测量冻干室内压力回升情况，运用数据回归方法推算升华界面温度，可较准确反映升华界面温度[3]。压力升测试（PressureRiseTest，PRT）是在样品冻干过程中，中隔阀突然关闭，冻干室压力因为冰的持续升华而上升，直至冻干室压力与升华界面冰的饱和水蒸气压相等为止，从而可得出冻干室压力随时间变化曲线。基于PRT动压测量技术，有气压温度测量法（BarometricTemperatureMeasurement，BTM）[4，

5、5]、压力温度测量法（ManometricTemperatureMeasurement，MTM）[68]、动态压力升法（DynamicPressureRise，DPR）[9]、压力升分析法（PressureRiseAnalysis，PRA）[10]等方法。　　在前人研究基础上，Velardi等提出了DynamicParametersEstimationMethod（DPE）测温新方法[11]，该方法可以看作是MTM法的改进，其建立了冻干室中热质传递的一维非稳态模型，通过DPE法可得到药品冻结层温度分布、升华界面位置、药品瓶底

6、与搁板传热系数、药品干燥层有效扩散系数，以及在压力升测试过程中冻结层温度上升状态。利用DPE方法模拟测得的参数可靠性更高[12]。Barresi等[13，14]根据DPE法建立了一种适用于冻干过程的测量和控制策略，可对冻干过程进行在线优化监控，在保证药品冻干质量的前提下缩短冻干时间。　　1.2DPE理论模型和求解方法　　1.2.1模型建立假设[11]　　在冻干过程中，动压测量实施时间较短，一个测量单元可在3～20s内完成。为简化计算，对动压测量法实施作如下假设：　　①冻干过程热量和质量传递是一维，且传递方向垂直于物料表面；　

7、　②升华过程仅发生在物料升华界面上，不考虑干燥层中的解析干燥；　　③冻干过程中，较短时间内，温度、压力和升华界面位置等物理量变化很小，在中隔阀关闭之初，冻结层按准稳态处理；　　④假设冻干室内为水蒸气，不考虑非凝性气体；　　⑤由于压力很低，冻干室内的气体视为理想气体；　　⑥只考虑热传导，不考虑箱体对物料的辐射作用。　　1.2.2模型建立　　基于DPE方法建立西林瓶中冻干药品一维非稳态传热模型如图1所示。式（1）为压力升测试期间冻结层的传热过程。其在准稳态假设条件下初值条件如式（2）所示，式（3）和式（4）为边界条件，式（3）是

8、升华界面传热传质耦合方程，式（4）是搁板与物料传热方程。　　图2DPE求解流程　　2DPE动压测温软件开发　　2.1软件开发原理　　MATLAB是一种高效的工程计算语言，在数值计算、数据处理、自动控制等方面有着广泛应用，可实现大量数据的分析、处理及显示，而且具有图形用户界面（Graphic