制药项目管理：原料药工艺流程控制

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1、制药项目管理：原料药工艺流程控制目录一、药物研发流程二、原料药项目工艺设计考虑三、回答问题（计算机管理之数据备份问题）新药研发，需涵盖多学科的共同努力、富集多部门的共同协作，共同完成“梦想”的系统工程。若将立项比作“种子”，IND的过程则犹似“开花”，NDA过程就类似“结果”。研发过程的高风险，故纵使每个环节都倾注其所有，最终亦未必能够开花结果。所以在项目实施之初定需好好设计。一.药物研发流程10年时间，花费10亿美元，研发一款新药，无论是利益的驱动，或是拯救万千患者的成就感，光就这一份坚持精神就值得做制药这一行我们都应引以为豪

2、。药品开发一般流程：1、原创新药（10亿美元，10—15年）靶标确定一模型建立一先导化合物一结构调整一候选药物一临床前研究一临床研究一获得NDA-生产上市2、仿制药（2—5年）确定被仿药物一原料药合成一制剂开发一生物等效（临床研究）一确立质量标准一工艺验证一获得ANDA-生产上市对于仿制药需要做与原研品的一致性。原料药文献调研：1、合成路线：国内外文献、专利中该API的合成方法，并评价各种方法的优缺点，特别专注品型方面。2、专利权屈：分析知识产权方而情况，包括原研及其他公司对目标API申请的专利，尤其是已授权的专利，包括：化合物

3、、中间体、工艺及晶型专利等。详细描述专利所保护的内容、期限考虑是否可破解或绕解专利。3、市场：了解国内各大厂商提供API的价格，要关注不同质量标准API的价格差异，特别关注有批文的企业情况。4、方案与目标：根据文献调研结果选择适合自身实际的合成路线，简单说明理由，尤其对晶型着重阐述；根据实际情况提出API的只量控制目标与成本控制目标，并预估项目时间。路线筛选：1、不同路线对比：详细论述反应情况，终产品的收率、杂质种类，结合理论选择最优路线，以暂定路线为工艺优化的路线。2、工艺优化：包括但不限于，反应参数优化、纯化方法优化、结构确

4、证、杂质研究（来源机理分析、合成分离制备、结构确证）、晶型研究（选择依据、晶型及粒度影响因素、晶型及粒度控制方法）。3、放大：逐级放大（暂定小试工艺、三批百克级放大（根据制剂所需规格确定）、小试工艺确定）、中试放大（验证方案、三批验证）。原料药质量研究1、文献调研：文献、各国药典屮的分析方法以及质量标准，屮间体的分离方法（相同或相似），初步确定质量研究方案。2、分析方法摸索：包括起始物料、中间体及成品的检测方法的摸索，尽量用一种方法进行控制，如果化合物性质差别较大，必须的情况下分别建立质控方法。3、分析方法验证：起始物料及中间体

5、的分析方法可以根据实际情况做关键项验证；API的分析方法验证一般包括：含量方法学、有关物质方法学、残留溶剂方法学及其他性质方法学研究。4、中试批检测：需要对三批中试批次的起始物料、中间体及成品分别按照所建立质量标准进行检测，并出具检测报告。进行清洁验证方法及药物残留量检测,并出具清洁验证报告。5、与市售样品对比：可以购得原研用原料药的情况下，与原料药进行全面质量对比研究；一般情况难以获得原料药，可以与市售制剂进行杂质谱及杂质量的对比研究。6、稳定性：进行影响因素、加速及长期稳定性研究。制剂制剂工艺1、文献调研：制剂处方及专利情况

6、、市场情况、设计项目的处方工艺方案与计划。2、处方筛选与优化：进行辅料相容性研究，根据剂型及工艺特点，设计不同的辅料相容性研究方案，比如：口服溶液需将辅料与API配置成溶液进行考察。复方制剂除需考察原辅料之间的相互作用外，还需考察两种（或多种）原料之间的相互作用。对不同试验处方及处方工艺的试验结果进行对比，选择较有处方进行优化；固定处方中的辅料种类，进行制剂处方优化。3、工艺放大：确定暂行的小试处方工艺，进行三批千片/粒级的连续放大，最终确定小试工艺。4、工艺验证：制定工艺验证方案及清洁验证方案，进行三批商业化批量的放大验证。最

7、终，完成工艺验证报告及清洁验证报告。制剂质量研究1、文献调研：文献、各国药典中的分析方法以及质量标准，调研处方中相关功能性辅料的检测方法。2、方法开发：包括有关物质、含量及溶出方法的开发，相关功能性辅料含量的检测方法，以及不同剂型特有的检查项方法的开发。3、方法验证：制剂的分析方法验证一般包括：含量方法学、有关物质方法学、残留溶剂方法学及其他性质方法学研究。4、中试批检测：需要对三批中试批次的中间体及成品分别按照所建立质量标准进行检测，并出具检测报告。还要进行清洁验证方法及药物残留量检测，并出具清洁验证报告。5、与市售品的对比：

8、与原研上市参比制剂进行全面质量对比研究，包括：有关物质、溶出曲线、稳定性等。6、稳定性：对自制多批及一•批参比制剂进行影响因素、加速及长期稳定性研究；还需要关注使用中产品稳定性的考察，例如：注射剂的配伍稳定性。实验记录基本要求1、原始性：及时、首次，不得拖延记录