中枢神经系统药物(药物化学)PP课件

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1、中枢神经系统药物第一节镇静催眠药作用及特点：作用：镇静、催眠、抗癫痫、抗焦虑特点：麻痹呼吸肌剂量抗惊厥麻醉抗癫痫催眠镇静抗焦虑作用分类1.巴比妥类（第一代）2.苯二氮卓类（第二代）3.咪唑并吡啶类等（第三代）一、巴比妥类•结构•分类•合成•理化通性•构效关系•临床应用•代表药物：苯巴比妥（一）结构OOHH61NR1N52OO43RN2NHOOR3巴比妥酸巴比妥类？(二)分类长效6-12h镇静、苯巴比妥催眠、抗癫痫中效4-6h异戊巴比妥镇静、催眠、麻醉前给药环己巴比妥短效1-4h催眠、司可巴比妥麻醉前给药超短效1h催眠、静脉麻醉药海索比妥硫喷妥钠（三）合成反向合成法R1大基团R2小基团（四）理

2、化性质•物理性质•弱酸性•水解性•鉴别反应–与金属离子反应1.物理性质•一般为白色结晶或结晶性粉末，加热多能升华。•不溶于水，易溶于乙醇及有机溶剂。•含硫巴比妥类药物，有不适臭味。2.弱酸性酸性强，易解离•能溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液中形成钠盐，但不溶于碳酸氢钠溶液。•钠盐易溶于水，可作注射用药•水溶液与酸性药物接触或吸收空气中CO2，可析出沉淀3.水解性•易水解开环，速度及产物取决于pH及温度。•随pH及温度的升高，水解加速。OHR1NR1pH8.5-10ONaCHCONHCONH2+NaHCO3R2NR2OR1CHCOONa+NH3R2湿润的红色石蕊试纸变蓝为避免注射剂水解失效，如何？–须

3、制成粉针剂，临用时溶解。4.鉴别1）水解性可用于含量测定2）与硝酸银试液作用R1CONHNa2CO3R1CONCCOCCONaR2CONHR2CONH一银盐可溶于NaHCO3形成可溶性的银钠盐不溶性二银盐吡啶作用：3）铜吡啶反应1)吸收H+使巴比妥类易解离2)孤对电子生成配位体OR1CNHCCONR2CN巴比妥显紫色OCu含S巴比妥显绿色OR1CN苯妥英钠显蓝色CCONR2CNHO（五）构效关系•理化性质对药物作用强度、起效快慢的影响酸性解离常数（PKa）脂水分配系数（P）•体内代谢对药物作用时间的影响解离度对药效的影响ABA+B分子型离子型通过生物膜转运、发挥药效一般规律：解离度小的药物易

4、透过细胞膜被吸收。解离度由什么决定？弱酸性药物RHR＋HRHRpKa＝－lgKa＝pH－lgKa＝RHRHRpH＝pKa＋lgRH离子型pH＝pKa＋lg分子型弱碱性药物呢？1、酸性解离常数（PKa）离子型pH＝pKa＋lg分子型5位碳上取代基药物应当具有合适的解离度：分子形式透过生物膜离子形式发挥药效生理pH时解离情况未解离名称pKa作用百分率巴比妥酸4.120.052无效5-苯基巴比妥酸3.750.022无效苯巴比妥7.2943.70长效异戊巴比妥7.975.97中效戊巴比妥8.079.92短效海索比妥8.4090.91超短效结论：巴比妥类药物必须5位双取代。2、脂水分配系数（P）水溶性

5、：药物才能转运扩散至血液、体液脂溶性：才能通过脂质双分子层脂溶性和水溶性的相对大小化合物在互不混溶的非水相和水相中分配平衡后脂水分配系数P=Co/CwOHR1NXR2NOR3•1）5位上需有两个亲脂性取代基，且取代基的碳原子总数为4-8•2）N上引入甲基，增加脂溶性，降低酸性，故起效快；若两个N上均引入烷基，则转为惊厥作用•3）2位羰基氧以硫代替，脂溶性增加，起效快；同时也易于再分布到其他组织，持续作用时间短。3、体内代谢对药物作用时间的影响易代谢↔药物作用时间短不易代谢↔药物作用时间长（1）当5位碳上取代基为饱和直链烷烃或芳烃时，不易氧化，则作用时间长OOHHCH3CH2NCH3CH2NO

6、ONNHHOOHO（2）当5位碳上取代基为支链烷烃或不饱和烃基时，易氧化，则作用时间短。CH3OCH3OHHCH3CH2CH2CHNCH3CH2CH2CHNOOCH2=CHCH2NCH2CHCH2NHHOOOCH3OHCH3CH2CH2CHNOCH2CHCH2NHOHOHOOHCH3OHCH3CHCH2CHNOCH3OHCH2=CHCH2NCH3CH2CH2CHNHOOCH2=CHCH2NCH3OHHOHOOCCH2CH2CHNOCH2=CHCH2NHO•（3）酶促水解开环R1OCHCONHCONH2HR1NaR2OR2NHbR1CONH2OCR2CONH2•（4）脱硫CH3OCH3OHHC

7、H3CH2CH2CHNCH3CH2CH2CHNSOC2H5NC2H5NHHOO（5）N－脱烃基化HOHNCNCNH+OCαα-羟基胺脱烃脱胺OOHHC2H5NC2H5NOOC6H5NC6H5NCH2RCHOHOOROHC2H5NO+RCHOC6H5NHO（六）临床应用•疗效确实，生产简便，历史悠久•后遗效应•成瘾性•耐受性•过量引起中毒，甚至死亡解毒？（七）典型药物5化学名：5-乙基-5-苯基-2，4，6-（