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血液肿瘤DNA疫苗研究进展暨南大学医学院血液病研究所李扬秋 肿瘤免疫治疗意义协助清除残留病变形成免疫记忆,预防肿瘤复发 肿瘤免疫治疗方式主动免疫——疫苗过继性免疫——外源性细胞 EurUrol53(4)694肿瘤免疫治疗各种途径 现代肿瘤免疫治疗关键点抗原特异性可持续性 肿瘤疫苗类型蛋白疫苗多肽疫苗核酸疫苗细胞疫苗 不同疫苗作用的共同途径JBiomedSci,2008,15(3)275 DNA疫苗构建 DNA疫苗免疫途径和作用机制NatRevCancer,2008,8(2)108 DC的抗原处理过程ExpMolMed,2007,39(6)679 ExpMolMed,2007,39(6)679DC抗原提呈 NatRevCancer,2008,8(2)108DC抗原提呈 血液肿瘤相关DNA疫苗类型肿瘤特异抗原DNA疫苗独特型Ig和TCR,PML-RARα,BCR-ABL肿瘤相关抗原DNA疫苗WT1,MUC1,P53 独特型IgHYonseiMedJ,2007,48(1)1 独特型IgH/IgLDNA疫苗的构建BBRC,2008,370(2)279 PML-RARαDNA疫苗的构成Haematologica,2005,90(8)1042 WT1DNA疫苗的构建Blood,2008,May23 血液肿瘤DNA疫苗免疫效应体外免疫效应体内免疫效应普通小鼠,肿瘤负载小鼠微小残留病小鼠,NOC/SCID小鼠特异性体液免疫和细胞免疫临床试验 DNA疫苗诱导HHD小鼠的WT1特异IFN-γ分泌T细胞Blood,2008,May23 疫苗注射局部肌肉组织细胞反应Vaccine,2008,26(35)4420 β-actinPML-RARαIL2PML-RARaIL-2Positive++P组--PR-P组+-PR-IL2-P组++IL2-P组-+Negtive--RT-PCR检测注射部位肌肉中基因表达 血清中PML-RARα蛋白抗体的检测 DNA疫苗细胞免疫效应Vaccine,2007,25Suppl2B24 BCR-ABLDNA疫苗免疫Ph+ALL小鼠存活率分析Vaccine,2008,26(36)4669 独特型IgH疫苗免疫B细胞淋巴瘤 小鼠存活率分析BBRC,2008,370(2)279 独特型蛋白疫苗临床前和临床试验历史临床前研究1972年:Id蛋白疫苗1987年:Id-KLH疫苗1996年:Id-KLH+GM-CSF临床研究1992年:第一个临床试验:Id-KLH用于滤泡性淋巴瘤1997年:I期Id-KLH长期效应观察(41例)1999年:II期Id-KLH+GM-CSF(20例)2004年:I期脂质体Id+IL-2(10例)2006年:I期Id-KLH+GM-CSF(单独治疗32例复发惰性NHL)2005年:III期Id-KLH+GM-CSF(经CHOP-R等化疗达到CR的滤泡性淋巴瘤) 血液肿瘤DNA疫苗临床前和临床试验临床前实验2005年:PML-RARα-FrC2008年:PML-RARα-GM-CSF/IL-22008年:BCR-ABL-GM-CSF,WT1临床试验2002年:I期Id:化疗CR期滤泡性淋巴瘤2007年:I期IdscFV-FrC:化疗CR期滤泡性淋巴瘤2007年:III期p53 DNA疫苗免疫佐剂细胞因子DCTLRCpG 双基因DNA疫苗抗原特异基因联合增强免疫效应的基因GM-CSF,IL-2,IL-7,IL-1,IL-12,IL-18毒素基因片段KLH(Keyhole-limpethaemocyanin)HSP70Flt3-L NatRevCancer,2008,8(2)108双基因疫苗构成方式 NatRevCancer,2008,8(2)108双基因疫苗作用方式 NatRevCancer,2008,8(2)108双基因疫苗作用方式 双基因疫苗诱导的免疫应答Vaccine,2008,26(31)3827 DNA疫苗应用时机低肿瘤负荷/微小残留病患者具有良好免疫应答状态 影响DNA疫苗效应因素肿瘤负荷患者免疫状态免疫衰老 机体细胞免疫功能状态T细胞数量T细胞活化T细胞多样性胸腺功能 免疫衰老—初始T细胞水平ExpGerontol,2008,42(5)400 免疫衰老—胸腺近期输出功能T1T2sjTRECDδJδCδJImmunol174(11)7446 免疫衰老—T细胞多样性青年时期:初始CD4+T细胞多样性1-2×106 DNA疫苗前景 血液肿瘤DNA疫苗前景制作简单,快速易于贮存I/II期临床试验结果有利重在克服低免疫原性的难题
