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1、DNA肿瘤病毒蛋白致肿瘤机制研究进展【关键词】DNA肿瘤病毒;,肿瘤;,病毒蛋白质类;,突变 与动物和人类恶性肿瘤相关的DNA肿瘤病毒包括:嗜肝DNA病毒、乳头状瘤病毒、疱疹病毒、多瘤病毒和腺病毒。虽然多瘤病毒和腺病毒在实验中能诱发动物肿瘤并使体外培养细胞发生转化,但它们在人类肿瘤的发生中不起重要作用。目前较为明确能引起人类恶性肿瘤的DNA病毒包括:乙型肝炎病毒(HBV)、人乳头瘤病毒(HPV)、非洲淋巴细胞瘤病毒(EBV)和卡波济肉瘤相关疱疹病毒(KSHV)。DNA肿瘤病毒编码的蛋白以各种不同机制作用于细胞,导
2、致细胞恶性转化及肿瘤形成,笔者就此方面的研究进展作一综述。 1细胞DNA损伤修复异常 细胞基因不稳定是肿瘤细胞最显著的特征之一,包括DNA损伤,染色体分配异常等。DNA肿瘤病毒蛋白通过灭活抑癌基因等机制导致宿主细胞基因不稳定,促进细胞恶性转化、肿瘤发生。 1.1HBV蛋白抑制细胞DNA损伤修复 HBV是原发性肝细胞癌(HCC)的高危因素之一。HBV编码的正常或变异蛋白可导致细胞基因不稳定并与HCC发生、发展密切相关。其中X蛋白(HBx)是HBV最重要的致病因子之一,可结合紫外线损伤DNA结合蛋白(UVDDB)
3、的同源蛋白XAP1,抑制细胞对紫外线损伤的DNA进行核苷酸切除修复,使损伤DNA得以在细胞中累积,进而导致细胞基因不稳定;HBx亦可结合核输出受体Crm1,阻断Crm1/RanGTP介导的核蛋白输出,使NFκB/IκB滞留于细胞核,导致中心粒复制异常及多极纺锤体形成,有丝分裂时染色质分配不均[1]。除HBx外,由HBV整合到宿主细胞基因组产生C端截短的PreS2/S变异原白-MHBst,可诱导鼠双微基因2蛋白(murinedoubleminutegene,mdm2)表达,进而灭活P53,还可将P53隔离于内质网内,抑
4、制P53功能,使肝细胞基因突变得以累积[2]。此外,PreS2起始密码子突变导致HBsAg滞留于内质网,引起内质网压力增高,造成细胞基因组DNA氧化损伤,促进肝癌的发生发展[3]。 1.2HPV蛋白抑制P53功能 HPV感染是宫颈癌(CC)发生的首要启动因素,>90%宫颈癌组织可检出高危型HPVDNA(HPV16、18、31)。HPV编码6~8个早期蛋白(E1~E8)和2个晚期蛋白(L1~L2),其中E6蛋白和E7蛋白是其致癌的关键。E6蛋白与E6相关蛋白(E6AP)结合形成复合体后再与P53结合,其中,E
5、6AP将活化的泛素转移到P53作为被降解的信号,泛素依赖的蛋白酶则识别并快速降解P53;此外,E6与P53、P300蛋白形成P53E6P300复合物,抑制P300对P53及染色体核心组蛋白的乙酰化作用,从而抑制受P53调控基因,如p21等的表达[4]。因此E6蛋白可通过降解或不降解P53两种方式抑制其功能,使P53控制的G1/S细胞周期监测点失去控制,导致细胞染色体不稳定,基因突变以及外源DNA整合到染色体中机率大大增高,促进肿瘤发生。研究还表明,HPV16的E6、E7蛋白在NHK细胞中表达引起中心体复制异常,中心体
6、数目增多,中心体复制与有丝分裂脱节,分裂时染色质分配不均导致细胞染色体不稳定,促进肿瘤发生[5]。 1.3KSHV蛋白抑制抑癌基因功能 KSHV是最近发现的可以导致恶性肿瘤的DNA病毒,亦称为人疱疹病毒8型(HHV8)。KSHV感染可导致卡波济肉瘤(Kaposissare,KS)、与AIDS相关的体腔淋巴瘤(AIDSassouatedbodycaritybasedlymphona,BCBL)、原发性渗出性淋巴瘤(primaryeffusionlymphoma,PEL)、多灶性卡斯特莱曼病(multifocal
7、Castleman'sdisease,MCD)等疾病。潜伏性核相关抗原1(LANA1)及潜伏性核相关抗原2(LANA2)是KSHV的主要致病蛋白,其导致细胞基因不稳定并促进细胞恶性转化的途径包括:(1)LANA1、LANA2可结合P53并阻断其介导的细胞凋亡[6];(2)LANA1结合RB1并抑制其功能[7];(3)LANA1协同原癌基因HRAS转化细胞,将稳定表达LANA1及HRAS基因的REF细胞注射到裸鼠体内可导致肿瘤发生[7]。 1.4EBV蛋白抑制DNA损伤修复、抑制细胞凋亡 EBV是发现的第一种与肿瘤
8、发生有关的DNA病毒。EBV在人群中广泛感染,引起传染性单核细胞增多症、Burkitt淋巴瘤、鼻咽癌等疾病。EBV编码的潜伏性膜蛋白1(LMP1)是其致癌的关键因素。LMP1可激活NFκB、PI3K及JNK,抑制细胞凋亡,促进细胞增殖、转化。Liu等发现LMP1通过非P53依赖途径阻断上皮细胞损伤DNA的修复,促进微核形成,并使上皮细胞对紫外线
