药物对血液系统的毒性作用(病理毒理学

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1、药物对血液系统的毒性作用第十章药源性高铁血红蛋白血症、溶血性贫血、骨髓抑制、白血病、粒细胞减少、血小板减少的特点和发生机制。学习要求血液系统的组成和血细胞的生成第一节血液的组成：血浆和血细胞血液系统的主要功能：1）运输功能（O2、CO2、营养物质、代谢产物、激素等）2）缓冲功能3）参与生理性止血功能和机体防御功能血细胞生成模式图淋巴细胞库多能干细胞库原红细胞原粒细胞原巨核细胞血小板（200×109/L~400×109/L）红细胞（♂5.5×1012/L♀4.5×1012/L）网织红细胞白细胞（5.4×

2、109/L~9.1×109/L）从骨髓中释放血液形成（1）白细胞吞噬细胞粒细胞中性粒细胞（4.3×109/L）嗜酸性粒细胞（0.2×109/L）嗜碱性粒细胞（0.07×109/L）单核细胞（血液）巨噬细胞（肝、脾、骨髓）淋巴细胞T细胞（胸腺，细胞免疫）B细胞（骨髓，体液免疫）血液形成（2）药物的血液毒性第二节1.概念药物对血液的形成和功能的影响2.内容对红细胞的毒性对骨髓的抑制对白细胞的毒性对血小板及止血功能的影响一、药物对红细胞的毒性对红细胞的直接毒性作用基本类型：1）血红蛋白氧结合的竞争性抑制2）

3、红细胞被破坏过多引起的溶血性贫血（一）高铁血红蛋白血症：血红蛋白中的亚铁离子对化学氧化极为敏感，可失去一个电子变为三价铁离子，色素呈绿棕色或黑色，失去携氧功能，当血液中高铁血红蛋白超过血红蛋白总量的1%时，称高铁血红蛋白血症。高铁血红蛋白形成：Fe2+Fe3+按作用机制分为直接和间接氧化物两大类1）直接氧化物主要为硝酸盐类2）间接氧化剂多为硝基和氨基化合物与高铁血红蛋白血症有关的常见药硝酸盐类亚硝酸异戊酯、硝酸甘油、硝酸银其他氧化物非那西丁、磺胺类、毛果芸香碱、利多卡因、伯氨喹、代表药物：伯氨喹、非那

4、西丁作用机理（非那西丁）：其代谢产物对氨乙醚通过羟化，使血红蛋白氧化为高铁血红蛋白，导致高铁血红蛋白血症，出现发绀等缺氧症状。包括免疫机制和非免疫机制（氧化溶血）（1）免疫性溶血性贫血：如青霉素引起的免疫性溶血反应。（二）溶血性贫血（2）非免疫性溶血性贫血：氧化溶血原因：1）服用“氧化性”药物如非那西丁2）出现异常血红蛋白M或H3）有G-6-PD缺乏的病人应用某些药物如：伯氨喹、磺胺类、亚甲蓝等机制：葡萄糖6-磷酸脱氢酶（G6PD）缺乏，红细胞不能维持足够量还原型谷胱甘肽，所以氧化剂药物得以在红细胞内

5、形成过氧化氢，氧化谷胱甘肽，使血红蛋白发生氧化及变性，在细胞内沉淀海因小体（Heinzbodies）。伯氨喹等药物诱发的氧化溶血机制（G-6-PD缺乏者）（3）机理不明的溶血性贫血：某些药物引发的溶血反应与氧化性和免疫性反应无关，统称为机理不明的药物溶血，一般具有剂量的相关性。如磺胺类、硝苯地平华法林等口服抗凝药通过抑制维生素K环氧化物的还原，干扰维生素K的代谢，导致还原性维生素K的功能缺乏常用于动静脉血栓的防治；但其治疗范围相对狭小，且个体差异大中毒解救：维生素K附：口服抗凝药的血液毒性骨髓抑制的临

6、床表现血小板减少引起出血、贫血引起疲劳或心血管系统指标改变，同时对各种炎症过程敏感性提高。抗肿瘤药物（甲氨喋林）,抗惊厥药(苯妥英钠),抗甲状腺药,磺胺类药,氯霉素二、对骨髓抑制（一）粒细胞减少症（二）药源性白血病三、药物对白细胞的毒性外周血白细胞总数持续低于4×109/L，称为白细胞减少症，其最常见是由中性粒细胞减少所致。中性粒细胞减少至低于（0.5～1.0）×109/L时，称粒细胞缺乏症，常伴有严重的难以控制的感染。1．直接杀伤致粒细胞缺乏症抗肿瘤药物和免疫抑制剂2．诱发免疫反应致粒细胞缺乏症有部

7、分患者对某些药物（磺胺类药物、解热镇痛药、抗生素等）产生超敏反应，除导致粒细胞减少外，还常伴有皮疹、荨麻疹、哮喘、水肿等表现。可以使白细胞产生抗体的药物有氨基比林、氨苄西林、甲硫咪胺、苯妥英钠、利多卡因等。（一）粒细胞减少症（二）药源性白血病白血病是一种造血系统的恶性疾病，其特征是一系列的白细胞及其幼稚细胞（即白血病细胞）在骨髓或其他造血组织中呈肿瘤性异常增生，使正常血细胞生成减少。引起的主要白血病：AML（急性骨髓性白血病）MDS（骨髓增生异常综合征）可能机制：母体化合物生物转化为活性中间体的活化代

8、谢，骨髓生理功能受干扰，拓扑异构酶抑制、DNA加成物生成，染色体畸变、癌基因活化、抑制基因灭活等使用化疗药物以及免疫抑制剂是诱发白血病的最常见因素。另外，氯霉素、保泰松以及依托伯苷都被证实能诱发白血病。（一）血小板减少症和血小板功能障碍（二）出血性疾病四、对血小板以及止血功能的影响血液中血小板计数低于100×109/L时称为血小板减少。1）血小板生成减少：骨髓抑制——肿瘤化疗药2）血小板破坏增多：免疫介导——青霉素、奎尼丁、血小板抑制剂再生障碍性贫血最初