血液系统的毒性作用

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1、第十章药物对血液系统的毒性作用1.概念药物对血液的形成和功能的影响2.内容对红细胞的毒性作用对白细胞的毒性作用对血小板的毒性作用骨髓抑制一、血液毒性（hematotoxicity)肿瘤化疗药物引起的骨髓损伤和抑制3.血液毒性典型例子血液的组成：血浆和血细胞血液系统的主要功能：1）运输功能（O2、CO2、营养物质、代谢产物、激素等）2）缓冲功能3）参与生理性止血功能和机体防御功能二、血细胞的生成血细胞的生成1.造血器官：骨髓2.造血过程（图3-1、图3-2）图3-1血细胞生成模式图淋巴细胞库多能干细胞库原红细胞原粒细胞原

2、巨核细胞血小板（200×109/L~400×109/L）红细胞（♂5.5×1012/L♀4.5×1012/L）网织红细胞白细胞（5.4×109/L~9.1×109/L）从骨髓中释放图3-2血液形成（1）白细胞吞噬细胞粒细胞中性粒细胞（4.3×109/L）嗜酸性粒细胞（0.2×109/L）嗜碱性粒细胞（0.07×109/L）单核细胞（血液）巨噬细胞（肝、脾、骨髓）淋巴细胞T细胞（胸腺，细胞免疫）B细胞（骨髓，体液免疫）图3-2血液形成（2）三、对红细胞的直接毒性作用基本类型：1）血红蛋白氧结合的竞争性抑制2）红细胞被破坏过

3、多引起的溶血性贫血一氧化碳中毒高铁血红蛋白血症氧化溶血（一）化学源性低氧血症一氧化碳中毒竞争性地抑制O2和血红蛋白的结合高铁血红蛋白形成：Fe2+代表药物：伯氨喹、非那西丁作用机理（非那西丁）：其代谢产物对氨乙醚通过羟化，使血红蛋白氧化为高铁血红蛋白，导致高铁血红蛋白血症，出现发绀等缺氧症状。Fe3+高铁血红蛋白血症葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G-6-PD）缺乏，红细胞不能维持足够量还原型谷胱甘肽，所以氧化剂药物得以在红细胞内形成过氧化氢，氧化谷胱甘肽，使血红蛋白发生氧化及变性，在细胞内沉淀海因小体（Heinzbodies）

4、。机制伯氨喹等药物诱发的氧化溶血机制（G-6-PD缺乏者）：6-磷酸葡萄糖6-磷酸葡萄糖酸盐GSSGGSHFe3+Fe2+G-6-PD谷胱甘肽还原酶NADPNADPH伯氨喹原因：1）服用“氧化性”药物如非那西丁2）出现异常血红蛋白M或H3）有G-6-PD缺乏的病人应用某些药物如伯氨喹、磺胺类、亚甲蓝等氧化溶血氰化物和硫化物中毒机制：氰化物和硫化物通过抑制线粒体血红素氧化酶，阻断细胞进行有氧代谢能量产生。（二）组织毒低氧血症铅中毒机制：铅可抑制亚铁血红蛋白生物合成酶δ-ALAD(δ-氨基乙酰丙酸脱水酶)，影响肝脏中血红素合

5、成，从而引起贫血，导致血液中原卟啉积聚。治疗：通常采用螯合物，如青霉胺、EDTA、二巯基丙醇等。（三）药物等对血液其它毒性华法林等口服抗凝药通过抑制维生素K环氧化物的还原，干扰维生素K的代谢，导致还原性维生素K的功能缺乏常用于动静脉血栓的防治；但其治疗范围相对狭小，且个体差异大中毒解救：维生素K口服抗凝药的血液毒性四、骨髓抑制骨髓抑制（bonemarrowsuppression）临床症状：血小板计数降低所致的出血；由于贫血引起疲劳和心血管呼吸系统参数改变，同时对各种炎症过程敏感性提高。血小板减少症1）血小板生成减少：骨髓

6、抑制——肿瘤化疗药2）血小板破坏增多：免疫介导——青霉素、奎尼丁、血小板抑制剂再生障碍性贫血：最初表现皮肤粘膜出血，是继发于血小板减少引起的。粒细胞减少症1）对增殖的影响：烷化剂、氯霉素、保泰松2）对功能的影响：少见，如糖皮质激素白血病引起的主要白血病：AML（急性骨髓性白血病）、MDS（骨髓增生异常综合征）致白血病物质：烷化剂、苯可能机制：母体化合物生物转化为活性中间体的活性中间体的活化代谢，骨髓生理功能受干扰，拓扑异构酶抑制、DNA加成物生成，染色体畸变、癌基因活化、抑制基因灭活等一、血细胞的生成二、对红细胞的直接毒

7、性作用高铁血红蛋白血症氧化溶血三、骨髓抑制血小板减少症、粒细胞减少症、再生障碍性贫血白血病（AML和MDS）小结下课了，谢谢