第7章药物对血液系统的毒性作用

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1、第七章药物对血液系统的毒性作用Toxiceffectsofdrugsonbloodsystem骨髓血液造血干细胞粒系定向干细胞红系定向干细胞巨核系定向干细胞淋巴定向干细胞原粒,早幼粒,中幼粒细胞晚幼粒,带状核,分叶核粒细胞从骨髓中释放入血分叶核粒细胞原红,早幼,中幼,晚幼红细胞网织红细胞网织红细胞红细胞原巨核,幼巨核,颗粒型巨核细胞成熟巨核细胞胞浆脱落血小板不成熟淋巴细胞胸腺;淋巴结;脾淋巴细胞第一节骨髓的造血功能与调节因子骨髓的组织结构血细胞与皮肤、粘膜及性腺等生长旺盛的部位一样，容易受到对细胞生长、DNA合成和

2、有丝分裂有不良作用的化学物质的影响。化学物质可以选择性地作用于个别细胞系或细胞分化中的某些阶段．也可对全部造血细胞产生毒性作用，导致血细胞数量或／及功能的改变。骨髓毒性表现为血液有形成分的破坏、成熟细胞功能的抑制、幼稚细胞生长与调节的障碍等。**大部分哺乳动物在骨髓造血功能衰竭后基本上不能维持生存。因此，骨髓损伤总是严重威胁生命的。4岁以后，骨髓外造血器官只有在病理生理状态下才能被激活。成年哺乳动物的循环系统中出现有核红细胞也是异常的，但鸟类、爬行类、两栖类动物外周血中总是发现有核红细胞，因为这些动物血细胞形成的部

3、位是在血管而不是骨髓。骨髓造血的调节因子凡是能诱导人(或小鼠)骨髓细胞或造血细胞在半固体琼脂系统中呈克隆生长的因子统称为集落刺激因子(CSF)或造血生长因子，不同的CSF作用于造血系统的不同细胞。1．粒细胞集落刺激团子(G-CSF)主要是促进骨髓造血细胞增殖分化形成粒细胞集落，诱导中性粒细胞的终未分化，增强中性粒细胞的吞噬和粘附能力。2．巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)主要作用是诱导巨噬细胞的前体细胞增殖分化为巨噬细胞。骨髓造血的调节因子3．红细胞生成素(EPO)是红细胞生成中起重要作用的一种体液调节因子。EPO

4、主要作用于红系定向干细胞(CFU—E)，并诱导细胞合成Hb。缺氧和贫血能刺激EPO的生成，钴盐、锰盐、锂盐、雄激素等也能诱导EPO的生成。4．血小板生成素(TPO)又称为血小板生成刺激因子，主要作用于多能干细胞向巨核细胞分化的定向干细胞阶段，以增加原巨核细胞的数目。此外，也通过影响其成熟速率作用于新形成的巨核细胞本身，增加胞浆容量以生成更多的血小板。此外，能促进血小板生成的还有巨核细胞集落刺激因子(MK-CSF）。5．淋巴细胞的调节一般认为控制体内淋巴细胞总量的因素与所接触的抗原数量和胸腺功能有关。骨髓造血的调节因

5、子除上述调节因子外，造血过程的调节还与骨髓内的微环境有关。骨髓内微环境由血管、血窦、网状细胞、网状纤维基质及神经等构成，其间杂以造血细胞，即造血岛。骨髓血流与造血的关系十分密切，各种造血物质及其刺激物只有通过血流才能进入骨髓，造血物质得到营养成分后才能分化、成熟。骨髓脂肪化时，血流减少。第二节药物对血液系统毒性作用及其机理药物对血液和骨髓的毒性作用可以从造血功能障碍、血细胞破坏增加以及对血红蛋白的影响三个层次上加以阐述。*一、造血功能障碍1．骨髓衰竭与再生障碍性贫血2．白血病3．巨幼红细胞性贫血4．粒细胞减少症*一

6、、造血功能障碍1．骨髓衰竭与再生障碍性贫血再生障碍性贫血是药物对骨髓造血机能最严重的损伤。以全血细胞(红细胞、白细胞、血小板)减少为主要特征。很多化学物包括药物可引起骨髓细胞的这种损伤，比如苯、三硝基甲苯、有机砷、金制剂、抗肿瘤药(氮芥等烷化剂、抗代谢药)、抗生素(氯霉素等)、抗甲状腺药(他巴唑)、抗风湿药（保泰松)以及肼苯哒嗪、氯磺丙脲等。另外，电离辐射如x线、放射性同位素等，在达到一定剂量时，也能抑制骨髓的造血功能，导致血细胞减少。真性衰竭:造血功能<生理损耗相对性衰竭:造血功能<病理损耗再生障碍性贫血的病变*

7、一、造血功能障碍2．白血病与白血病发病有关的靶细胞是多能干细胞(单克隆)。诱发因素有电离辐射、某些化学物质和雌激素等，接触苯或使用抗有丝分裂药物的病人以及骨髓再生障碍性贫血的病人。由于骨髓腔微环境的改变,使处于潜伏静止的良性与恶性白血病克隆的生长变得有利，同时也与这些病人的免疫能力处于抑制状态，恶性细胞逃脱免疫监视有关。常见白血病骨髓病变急淋急粒未分化急单正常骨髓*一、造血功能障碍3．巨幼红细胞性贫血是由于维生素B12，或叶酸缺乏所引起的贫血。维生素B12或叶酸缺乏可导致嘌吟和嘧啶核苷酸合成障碍，DNA复制受到干扰

8、，s期延长，血细胞核的成熟延缓，骨髓呈典型的巨幼红细胞性增生。苯妥英纳或去氧苯巴比妥；叶酸类似物(如抗代谢药甲氨蝶吟、利尿药氨苯蝶啶、抗疟药乙胺嘧啶)；口服避孕药*一、造血功能障碍4．粒细胞减少症粒细胞减少症是最常见的化学因素诱导的骨髓损伤，苯、抗肿瘤药物等达到足够剂量时对造血细胞有直接毒害作用，引起白细胞减少。另外，电离辐射(x线及放射性物质等)也可引起这