英夫利西单抗治疗克罗恩病的作用机制

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1、万方数据空堡凼型苤壹!!!!生!!旦箜i2鲞筮!!塑垦!也』!!!!婴丛鲤：旦!!!塑壁!!!!!：!!!：墼：№：!!英夫利西单抗治疗克罗恩病的作用机制刘占举克罗恩病(Crohn’sdisease，CD)是发生在消化道的慢性复发性炎症性疾病，其病因和发病机制仍不清楚，目前大多学者认为肠黏膜免疫调节异常、持续肠道感染、肠黏膜屏障缺损、遗传和环境等因素共同参与了疾病发生过程。1。2j。临床上对CD患者的治疗包括5一氨基水杨酸类制剂、糖皮质激素、免疫抑制剂、生物制剂及手术治疗等，其目的是诱导患者病情缓解、维持缓解、恢复并维持肠道正常营养、维持患者的生活质量、

2、延缓并选择最佳手术时机。近年来，随着对肠黏膜免疫病理学的深入研究，临床上已经逐步开展靶向生物免疫治疗，一些生物制剂已在临床上应用并显示出良好疗效，给CD患者临床治疗带来了新的曙光’“。抗肿瘤坏死因子(TNF)单克隆抗体[英夫利西单抗(infliximab，IFX)，商品名：类克]是首个被批准应用于临床治疗CD的生物制剂，为人鼠嵌合型单克隆IgG．抗体，约含75％人源蛋白质及25％鼠源蛋白质(鼠源部分为抗体的可变区或抗原识别区)，通过静脉给药，剂量为5ms／kg，半衰期为8—9．5d。近年来临床研究发现，IFX是一种快速、高效且相对安全的药物，能有效改善患

3、者临床症状，诱导缓解，促进内镜下黏膜修复、窦道闭合，改善患者生活质量，降低外科手术率，尤其适用于非狭窄型、伴有瘘管以及CD术后复发的患者。“。TNF主要由单核．巨噬细胞和T细胞产生，在炎症反应早期出现，是具有多种生物学效应的炎性介质，可通过刺激细胞间黏附分子表达，增加白细胞在炎症局部的聚集和活化；刺激促炎细胞因子(如IL一1、IL-6)生成以增强、放大炎症级联反应；刺激成纤维细胞和巨噬细胞释放组织降解酶；诱导上皮间紧密连接分解和肠上皮细胞凋亡，破坏肠黏膜的屏障作用，增加肠黏膜在固有免疫和获得性免疫中暴露于促炎因子的机会，导致肠黏膜损害。5。。研究发现cD

4、患者炎症肠黏膜组织、外周血及粪便中均呈现高浓度的TNF表达，参与了肠黏膜组织炎症损伤‘““。IFX最主要的作用机制是与可溶性和跨膜性TNF结合，以抑制其与TNF受体(p55／p75亚单位)结合，阻断其生物学活性，达到抗炎的效果‘⋯。IFX中和TNF生物学活性在CD临床治疗中有重要作用，随着基础研究和临床应用的深入，对其作用机制有了更多的认识，包括促进肠黏膜屏障修复、局部免疫调节效应、调节肠黏膜组织内血管生成和微小DOI：10．3760／ema．j，issn．0578-1426．2013．12．019作者单位：200072上海，同济大学附属第十人民医院消化

5、内科通信作者：刘占举，Email：zhanjuliu@yahoo．com·1065·．讲座．RNA(miRNA)表达等，具体如下。一、修复肠黏膜屏障功能肠上皮细胞之间的紧密连接是肠黏膜屏障的重要组成部分。研究发现，在CD发生时肠上皮细胞间紧密连接功能受损，紧密连接蛋白(如claudin、occludin、JAM)表达下降，肠黏膜通透性增加，促使大量微生物和食物抗原吸收。肠上皮细胞表达高水平的HLA—II类和非经典的HLA．I类抗原，增强微生物和食物抗原的递呈，诱导肠黏膜组织内T、B细胞、巨噬细胞和树突状细胞激活，产生大量促炎症介质一J。另外，炎症信号诱导

6、肠上皮细胞间淋巴细胞功能激活，增强细胞毒杀伤功能，产生促炎症细胞因子，引起上皮细胞损伤，加重肠黏膜屏障破坏。研究发现，IFX治疗可有效地修复活动期cD患者破坏的肠黏膜屏障，改善肠黏膜炎症损伤。10I。二、激活补体依赖的细胞溶解(CDC)和抗体依赖细胞介导的细胞毒作用(ADCC)体外实验发现IFX与跨膜性或可溶性TNF特异性结合后，巨噬细胞或自然杀伤(NK)细胞借助其表面IsGFe．、／R受体或补体与结合于靶细胞上的IFXIgG．Fc段结合，促使巨噬细胞和NK细胞活化，诱导级联免疫反应，释放穿孔素和颗粒酶等细胞毒物质杀伤靶细胞，从而使靶细胞发生细胞凋亡o“

7、。然而，目前的临床研究仍没有证实IFX治疗cD患者时存在着这些作用，甚至不能排除由IFX间接介导的可能。三、诱导T细胞和单核一巨噬细胞凋亡研究发现在CD患者炎症肠黏膜组织内有大量激活的T细胞和巨噬细胞浸润，并增殖活跃，分泌高水平的促炎症细胞因子‘”o。IFX能调节肠黏膜组织内T细胞促凋亡蛋白基因转录，改变细胞内促凋亡蛋白和抗凋亡蛋白(Bax／Bcl-2)比例，诱导黏膜固有层内T细胞和单核细胞凋亡¨2。。既往报道在重症联合免疫缺陷(SCID)小鼠模型中比较IFX、依那西普(etanercept)、正常对照、PBS在体内诱导巨噬细胞株(THP一1细胞)、Ju

8、rkat细胞凋亡，及其分泌TNF和IL一10的功能，结果显示IFX明显优于其他组