抗血小板药物替格瑞洛药代药效动力学及遗传药理学研究进展_李慕鹏

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1、·２１４·中国临床药理学与治疗学◇综述与讲座◇中国药理学会主办ＣＮ３４－１２０６／Ｒ，ＩＳＳＮ１００９－２５０１ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｊｃｐｔ．ｃｏｍ２０１４Ｆｅｂ；１９（２）：２１４－２２２抗血小板药物替格瑞洛药代药效动力学及遗传药理学研究进展李慕鹏，熊艳，陈小平中南大学临床药理研究所，长沙４１００７８，湖南摘要替格瑞洛是２０１０年批准上市的抗血小板ｄｒｏｍｅ，ＡＣＳ）包括不稳定型心绞痛、非ＳＴ段抬高新药，属于新型环戊基三唑嘧啶类（ＣＰＴＰ）口服型心肌梗死和ＳＴ段抬高型心肌梗死，其病理基Ｐ２

2、Ｙ１２受体拮抗剂。替格瑞洛口服后迅速吸收，础是动脉粥样硬化斑块破裂导致组织因子和胶原中位达峰时间约１．５ｈ。与已有Ｐ２Ｙ１２受体拮抗蛋白的暴露，继而引发血小板活化与聚集，并最终［１］剂氯吡格雷和普拉格雷相比，替格瑞洛具有显著形成血栓。血小板在ＡＣＳ血栓形成中起关键优势：无需代谢激活故起效迅速；与Ｐ２Ｙ１２受体作用。口服抗血小板药物治疗是目前抗血栓治疗呈可逆性结合，故停药后血小板功能恢复较快。的主要策略，标准疗法是Ｐ２Ｙ１２受体拮抗剂氯吡［２］此外，替格瑞洛可以通过抑制非血小板细胞表面格雷与阿司匹

3、双重抗血小板治疗。尽管该双重的Ｐ２Ｙ１２受体从而产生其他药理学作用。替格疗法使ＡＣＳ患者获益，但也存在一定的局限性。瑞洛的药动学特征不受年龄、性别、饮食以及对氯由于氯吡格雷是一个前体药物，需肝药酶代谢活吡格雷反应性的影响。替格瑞洛主要经ＣＹＰ３Ａ４化为活性代谢产物，因此其起效缓慢，通常口服代谢，可迅速产生血药浓度依赖的血小板抑制作３００ｍｇ起始剂量后６～８ｈ起效；其次，氯吡格雷用，且对氯吡格雷抵抗的患者同样有效。更重要与Ｐ２Ｙ１２受体的结合是不可逆的，导致停药后血的是，替格瑞洛的抗血小板作用不受

4、具有多态性小板功能恢复时间延长。服用氯吡格雷５ｄ内接的药物转运体（ＡＢＣＢ１）和代谢酶（ＣＹＰ２Ｃ１９）基受冠状动脉搭桥移植术可显著增加出血的风［３］因型的影响。本文主要概述替格瑞洛药动学、药险。普拉格雷为第三代噻吩吡啶类抗血小板药效学以及遗传药理学方面的研究进展。物，与氯吡格雷相比，其抗血小板效应更强烈、更关键词替格瑞洛；药动学；药效学；遗传药理学持久，但其同样需经肝药酶代谢活化，且引起致死［３］性出血的风险增加。中图分类号：Ｒ９６９．１替格瑞洛为环戊基三唑嘧啶类新型口服抗血文献标志码：Ａ小板

5、药物，２０１０年１２月在欧洲上市，目前已在包文章编号：１００９－２５０１（２０１４）０２－０２１４－０９括美国在内的８５个国家批准上市，并得到国外多部ＡＣＳ治疗指南的推荐，用于ＡＣＳ的治疗。急性冠状动脉综合征（ａｃｕｔｅｃｏｒｏｎａｒｙｓｙｎ－２０１２年１１月２９日，替格瑞洛（商品名为倍林达）通过国家食品药品监督管理局（ＳＦＤＡ）审批，正式进入我国市场。替格瑞洛本身即为活性药物，２０１３－０４－０８收稿２０１４－０１－２１修回［４］中南大学首届国家杰青培育专项（２０１１ＪＱ０１６）；湖南省杰出青

6、年能可逆性地拮抗血小板表面的Ｐ２Ｙ１２受体。基金项目（１３ＪＪ１０１０）；国家新药创制重大专项（２０１３ＺＸ０９５０９１０７）ＰＬＡＴＯ研究表明，替格瑞洛可显著降低心血管李慕鹏，男，硕士，研究方向：遗传药理学与药物基因组学。死亡终点事件（包括心血管死亡、心肌梗死或脑卒Ｔｅｌ：０７３１－８４８０５３８０Ｅ－ｍａｉｌ：ｈｓｏｇｉｎ＠ｏｕｔｌｏｏｋ．ｃｏｍ［５］陈小平，通信作者，女，博士，研究员，博导，研究方向：药物基因组中）发生率，且不增加致命性出血的风险。与氯学与个体化医学。吡格雷相比较，替格瑞洛

7、没有起效时间慢、由于代Ｔｅｌ：０７３１－８４８０５３８０Ｅ－ｍａｉｌ：ｃｈｅｎｘｐ７４＠ｈｏｔｍａｉｌ．ｃｏｍ中国临床药理学与治疗学２０１４Ｆｅｂ；１９（２）·２１５·谢酶基因变异而致抗血小板活性个体差异、以及ＣＹＰ３Ａ５介导了ＡＲ－Ｃ１２４９１０ＸＸ的生成，而ＡＲ－Ｐ２Ｙ１２受体不可逆结合而致血小板功能恢复时Ｃ１３３９１３ＸＸ则主要由ＣＹＰ３Ａ４催化生成，［５－６］［１５］间长的缺点，因而具有明显的优势。本文对ＣＹＰ３Ａ５的贡献甚微。因此，替格瑞洛与替格瑞洛的药动学、药效学和遗传药理学学方面Ｃ

8、ＹＰ３Ａ４诱导剂或抑制剂之间可能存在药物相互的研究进展进行了总结和综述。作用，并已引起了临床药理学方面的关注。１替格瑞洛的人体药代动力学特征健康男性受试者服用１４Ｃ标记的替格瑞洛１．１替格瑞洛在人体的吸收、分布、代谢和排泄后可检测到１０种代谢产物，而替格瑞洛原型药物［８］目前已在健康人、ＡＣＳ患者、稳定性冠心病患和ＡＲ－Ｃ１２４９１０ＸＸ为主要的血浆化合物，约者及动脉粥样硬化患者等人群中开展了替格瑞洛３０％～４０％的药物代谢为ＡＲ－［８，１０，１２］的药动学研究。健康受试者口服单剂量１～Ｃ１２４