替格瑞洛―新型抗血小板膜p2y12受体拮抗剂

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1、替格瑞洛―新型抗血小板膜P2Y12受体拮抗剂近年来急性冠脉综合征（ACS）的发病率呈上升趋势。ACS发生的关键是血小板活化聚集，我国目前治疗ACS使用最广泛的是低剂量阿司匹林联合P2Y12受体拮抗剂的方案。氯吡格雷是目前我国应用最广的P2Y12受体拮抗剂，但它是一种前体药物，存在起效慢、药物抵抗、对P2Y12受体不逆性抑制、停药后血小板功能恢复时间长等缺点[1]。本文总结了替格瑞洛的研究进展，从药效学、药代动力学及安全性等方面比较了替格瑞洛和氯吡格雷，并总结了替格瑞洛与阿司匹林联用抗血小板治疗的多项临床研究。1

2、药代动力学替格瑞洛是第一个口服并直接作用的P2Y12受体拮抗剂，它可逆性的结合P2Y12受体。该药口服后迅速吸收，并迅速通过CYP3A4分解后产生活性代谢物AR-C124910XX，该代谢产物同样具有抗血小板活性。替格瑞洛及活性代谢产物主要通过粪便出体外，肾功能不全无需调整药物剂量[2]。2临床研究2.1DISPERSE研究本研究是一项双盲对照研究，为了评估替格瑞洛的药效学、药代动力学和安全性[3]。该研究比较了替格瑞洛（50、100、200mg2次/d，400mg81次/d）和氯吡格雷（75mg1次/d）的第

3、1、14、28d的血小板抑制率，结果证明了患者对服用替格瑞洛100mg或200mg2次/d在有效、安全的基础上有良好的耐受性，该研究为后续的研究选择药物的剂量奠定了基础。2.2ONSET/OFFSET研究该研究是一项多中心随机双盲研究[4]，为了比较替格瑞洛与更高剂量的氯吡格雷负荷后抗血小板的作用，指标用%IPA来表示。结果证明相比替格瑞洛180mg较氯吡格雷600mg起效更快，2h>50%IPA（98%vs31%，P70%IPA（90%vs16%，P<0.0001）；在给药后的24h内任何一个检测时间点（0.

4、5，1，2，4，8，24h）及维持治疗阶段，替格瑞洛的IPA均高于氯吡格雷组。停药后4～72h的IPA两组间虽无明显差异，但替格瑞洛的IPA下降程度更大，IPA斜率分析表明替格瑞洛抗血小板聚集效应消失快。试验结果证明了替格瑞洛的抗血小板作用更快、更强，血小板功能停药后恢复更快。2.3RESPOND研究此研究是在稳定型心绞痛患者中进行的一项双交叉设计研究[5]。实验分为氯吡格雷抵抗组和非抵抗组，两组患者随机服用氯吡格雷（600mg负荷，75mg1次/d）和替格瑞洛（180mg负荷，90mg82次/d），14d后将

5、氯吡格雷抵抗的患者全部换为替格瑞洛治疗，而氯吡格雷有效的患者随机选取一半替换为替格瑞洛治疗。最终证明，替格瑞洛无论对氯吡格雷有效或抵抗的患者均有效，并且都能进一步增强抗血小板的作用。2.4PLATO研究PLATO研究是一项以选自43个国家862个中心18624例ACS的患者为对象的多中心、随机双盲研究[6-7]。该研究将患者随机分为替格瑞洛组（180mg负荷/90mg2次/d）与氯吡格雷组（300-600mg负荷/75mg1次/d），观察临床疗效及副作用。主要终点包括心肌梗死、心血管死亡和中风。替格瑞洛相比氯吡

6、格雷治疗的患者从30d开始显示出获益的区别。随访12个月后，替格瑞洛组与氯吡格雷组患者的主要终点事件的发生率分别为（9.8%vs11.7%，P<0.001）。次要终点事件的分层分析也都证明了替格瑞洛比氯吡格雷疗效更佳，心梗发生率（5.8%vs6.9%，P=0.005）；支架内血栓形成发生率（1.3%vs1.9%，P=0.001）；心血管死亡的发生率（4.0%vs5.1%，P=0.001）。替格瑞洛与氯吡格雷比全因死亡的发生率也更低（4.5%vs5.9%，P<0.001），这是在之前任何一项与氯吡格雷作为对照研究

7、的试验都未观察到的。PLATO研究中的亚组分析[7]：CABG亚组，替格瑞洛较氯吡格雷可明显降低总病死率（4.7%vs9.7%，P<0.01）和心血管病死率（4.1%vs7.9%，P<0.01）。INVASIVE亚组，主要终点发生率替格瑞洛组明显低于氯吡格雷组（9.0%vs10.7%，P=0.0025）；STEMI亚组，替格瑞洛可比氯吡格雷进一步降低部分次要终点发生率，包括心梗（4.7%vs85.8%，P<0.05），心血管死亡和心梗的复合终点（8.4%vs10.2%，P<0.01），全因死亡、心梗和中风的复合

8、终点（9.8%vs11.3%，P<0.05）以及所有动脉血栓栓塞事件（13.3%vs15.0%，P<0.05）。糖尿病亚组，替格瑞洛相比氯吡格雷可降低糖尿病ACS患者的主要终点、全因死亡及支架内血栓形成。肾功能不全亚组，对慢性肾功能不全（肌酐清除率<60ml/min）的患者进行分析，替格瑞洛相比氯吡格雷可降低主要终点发生率（17.3%vs22.0%，P=0.05）、总病死率（10.0%